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Video课程教案、知识点、字幕

大家好 我叫狄迪耶 梅泽

我是巴斯德研究所任教

并负责研究细菌基因组
可塑性的部分

在本视频中
我将介绍抗生素发现的起源

以及它们在

产生这些分子的微生物中
合成的方式

在19世纪末
20世纪初

人们对分离

具有抗微生物活性的化合物
越来越有兴趣

这很快导致了
抗菌分子的合成

与天然分子的分离

第一个事件是
发现真菌正在生产

一种叫做青霉素的
可扩散分子

它对革兰氏阳性菌
具有活性 这是在1928年

由亚历山大弗莱明发现的

但这种分子仅在
十多年后

才由钱恩和弗洛里定义出来,
并且直到1940年代才用于治疗

与此同时,
人们也对测试

染料是否具有抗菌活性
产生了兴趣

这导致了
其中一种分子被发现

纯合成分子
磺酰胺

它由多马克于1931年合成出来

对细菌具有活性
并在1935年由特雷弗投入使用

此后不久

人们对这些分子
越来越感兴趣

1940年代
许多抗生素都被 直到1970年代

在新的分子发现
减少之前的60到70年代

它们的发现曾经
达到了高潮

抗生素的起源
或者是由细菌产生的

天然分子
主要为放线菌或真菌

它们可以由于许多不同的原因
发生化学改性

但也有一些
完全合成的分子

如我之前提到过的
磺胺

以及甲氧苄啶

这些幻灯片展示了
目前抗生素的起源

可以看到
它们中的大多数

来自一组称为放线菌的细菌

通常 这些分子
对应着次级代谢产物

这意味着它们是小分子
代谢产物

但它们不是
生物体存活所必需的

目前已发现
约20000种

次级代谢物
具有体外活性

其中许多是抗病毒
抗真菌和抗菌

但也有许多
不同的医学活动

如免疫调节等
抗肿瘤分子

这些次级代谢产物
属于两个主要家族

称为聚酮化合物
和非核糖体肽

它们的共同点是
这些分子

是由巨大的
酶复合物合成的

它们像装配线一样发挥作用

例如

聚酮化合物是
通过将一小部分前体

主要是乙酰辅酶A

丙二酰辅酶A
和丙酰辅酶A

缩合成β-酮酯链而制成的
β-酮酯通常是环化的

就像该载玻片上显示的例子
是红霉素的前体

最重要的是
在生物合成之后

通过修改,
这些分子的多样性得到了增加

第二代次代谢物家族
是非核糖体肽


它是一种氨基酸链,集合
不与mRNA集合

而是在酶复合物上

它们可含有
非蛋白原氨基酸

包括D-氨基酸

它们被许多
不同类型的反应修改

如N-甲基化 N-甲酰化
糖基化 酰化

卤化和羟基化

像聚酮化合物一样
它们可以

通过化学反应进行环化

发现之后
下一个问题就是

我们现在缺少
一些新的抗生素

就是使用生物技术方法

来扩大
抗菌活性的范围

在实验室中
分子的活性

可以通过
化学修改

得到增加 稳定或扩展

但是
1980年代以来

还有其他一些
使用生物技术

和分子生物学的
更有趣的方法

例如 第一个进步

就是1985年
合成途径的混合

人们将天花链霉菌
的一组基因

转移到
链霉菌中

该链霉菌负责
该循环的羟基化

并产生抗革兰氏阳性的抗生素
称为美达霉素

然后 一旦这些基因
转移到那里

他们就可以分离出
具有抗生素活性的

新杂交分子

最近
开发了一种新方法

基本上就是
在这些巨大的酶复合物中

的每一种中
合成模块的改组

以确保
聚酮化合物的合成

如果更改模块的顺序

那么 将改变
最终分子的结构

例如 已经用

红霉素聚酮化合物合成
确立了这一点

这导致从
同一组模块

产生50种不同的分子

现在
新分子的发展趋势

主要是通过基因组筛选来实现的

这些方法
借由2012年

对抗生素市场的扩展保护
得到了促进

例如
现在可以

将挖掘基因组视为无特征
和隐蔽的聚酮化合物合成

或非核糖体肽基因

也可以在代理宿主中
相当容易地表达它们

就是像这样

这样就可以
接触到稀有DNA或沉默DNA

也可以从
宏基因组文库中分离DNA

以及从无法培植
或难以生长的放线菌中分离DNA

然后 可以同时做
粘质粒或细菌人造染色体文库

进行大规模的并行测序,
在载体中进行克隆

然后,
通过结合这两种方法

就可以
识别可能参与

新分子合成的基因

然后
在异源宿主中表达它们

也可以表征
新的分子

还有其他方法

首先是
重新研究旧分子

并试图摆脱
有问题的属性

经过40多年的化学反应
可以现在稳定住它们

还可以

通过不同的化学修改
减少毒性

有一种与基因组筛选有关的方法
前景可观

也就是
可以获得

大多数不可培养的微生物
携带的基因

这些微生物
占生物体的98%

几年前
出现了一项名为iChip的新技术

它已经导致了一种新的抗生素
Teixobactin的发现

它对革兰氏阳性病原体
具有活性

伴随抗生素治疗
同时使用佐剂的方法

也在复苏

这些分子在其中
可以扮演不同的角色

其中有一些
可以抑制。
那样,我感谢你的关注

已经被选择的抗性机制

谢谢大家

Resistance to Antibacterial Agents课程列表:

W1 Antibacterial agents

-W1-0 Introduction of week 1

--Video

-W1.1 - Mode of action current section

--Video

--Q1

-W1.2 - Origin and biosynthesis

--Video

--Q2

-W1.3 - Impact on human health

--Video

--Q3

-W1.4 - Antibiotherapy

--Video

--Q4

-W1.5 - Veterinary usage

--Video

--Q5

-Weekly test 1

W2 Emergence of resistant bacteria

-W2-0 Introduction of week 2

--Video

-W2.1 - Resistance mechanisms

--Video

--W2.1 - Questions

-W2.2 - Antibacterial resistance in the community and the hospital

--Video

--W2.2 - Questions

-W2.3 - Epidemiology of bacterial resistance in Europe

--Video

-W2.3 - Questions

-W2.4 - Bacterial resistance in low and middle income countries

--Video

-W2.4 - Questions

-Weekly test 2

W3 Detection of resistant bacteria

-W3-0 Introduction of week 3

--Video

-W3.1 - Phenotypic approaches

--Video

-W3.1 - Questions

-W3.2 - Genotypic approaches

--Video

-W3.2 - Questions

-W3.3 - In silico antibiogram: genomic approaches

--Video

-W3.3 - Questions

-W3.4 - Automated approaches current section

--Video

-W3.4 - Questions

-Weekly test 3

W4 Origin of antibiotic resistance and dessimination

-W4-0 Introduction of week 4

--Video

-W4.1 - Natural versus acquired Resistance current section

--Video

--Q4.1

-W4.2 - Origin of resistance genes current section

--Video

--Q4.2

-W4.3 - Role of the environment

--Video

--Q4.3

-W4.4 - Transferability of resistance genes

--Video

--Q4.4

-W4.5 - Evolution of bacterial populations

--Video

--Q4.5

-Weekly test 4

W5 Controlling the emergence and spread of bacterial resistance

-W5-0 Introduction of week 5

--Video

-W5.1 - Antibiotics stewardship

--Video

--Q5.1

-W5.2 - Mastering resistance in hospitals current section

--Video

--Q5.2

-W5.3 - Economic cost of ABR current section

--Video

--Q5.3

-W5.4 - Social consequences of bacterial resistance current section

--Video

--Q5.4

-Weekly test 5

W6 New antibiotics and alternatives to antibiotics

-W6-0 Introduction of week 6

--Video

-W6.1 - Revisiting "old" molecules current section

--Video

--Q6.1

-W6.2 - New targets : from leads to candidate

--Video

--Q6.2

-Q6.3

-W6.4 - Phagotherapy

--Video

-Q6.4

-W6.5 - CRISPR tools to study and fight antibiotic resistance

--Video

--Q6.5

-Weekly test 6

Video笔记与讨论

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