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Video课程教案、知识点、字幕

大家好
我叫Laurent Debarbieux

我在巴黎巴斯德研究院工作

今天这节课的主题是

噬菌体疗法

噬菌体疗法的意思是
运用细菌噬菌体

来治疗细菌感染

噬菌体是只侵袭细菌的病毒

噬菌体疗法是一百年前

Félix d'Hérelle提出的

1917年
他就在巴斯德研究院工作

这个发现先于抗生素的诞生

它很快就扩散到全球
开始在不同国家使用

特别是在格鲁吉亚等国

数十年来 在格鲁吉亚
有一家研究院因其在

噬菌体和噬菌体疗法
方面的工作而闻名

噬菌体疗法发现不久后

抗生素的发现就
取代了噬菌体疗法

在世界上的其他地方
大显身手

就像其他病毒一样

噬菌体也需要识别出一个寄主

才能产生新的子代

对细菌的识别
是第一个关键步骤

而且是极为特殊的步骤

因为一个噬菌体
只能识别出

一种特定菌株

个别同类细菌的其他菌株

但肯定不是某种特定细菌种类

中的所有菌株

当噬菌体被用作一种治疗手段时

噬菌体的这种特定识别

就限制了噬菌体的作用光谱

噬菌体可以分成两类:

一类是"烈性的"
另一类则是"温和的"

二者在感染周期上

非常不同

就如这页幻灯中概括的那样

烈性噬菌体
使用溶菌途经

在把DNA注入细菌的细胞质后

它们会繁殖
在周期结束时

它们会在环境中释放新的噬菌体

温和噬菌体
则采用的是溶源途径

也就是说
它们有时能把它们的DNA

注入细菌的染色体中

并在细菌的染色体中
保持无症状

而与此同时
细菌依然在继续分裂

噬菌体在细菌内部复制

背后的原理是

是它们基因表达的调控机制

它们不会立即表达出
基因组的基因

而是有个机制能调控其表达

以避免细胞裂解发生得过快

一个噬菌体想要产生出
尽可能多的噬菌体

以向环境中释放足够有效的
子代噬菌体

而这种在细菌细胞质中

发生的繁殖和复制

是由细菌提供给噬菌体的资源

来完成的

当然
细菌有进化的防御机制

来避免噬菌体掠食

而且它们其实进化出
一些不同的机制

其中最常见的一种

是受体的突变和改变

而受体是被噬菌体识别
的一种结构

如果细菌改变这个受体
来产生表多糖

以避免噬菌体依附到细菌表面

那么噬菌体就无法去产生病毒

另一种非常常见的
细菌防御方式:

限制修饰系统
以病毒DNA为靶点

一旦DNA被注入细菌

细菌就会用这一系列
特定的酶

来摧毁这个DNA

第三种机制是更近一些时候
被发现的

大约十年之前:

CRISPR-Cas系统

该系统基于Cas蛋白

实际上能从噬菌体上识别出
外来DNA

并起到一个免疫系统的作用

来预防未来由该噬菌体
导致的的感染

噬菌体疗法的原理如下

首先
你需要选择

能针对你想杀死的细菌病原体
起作用的噬菌体

这就需要提出如下一些问题:

如何选择治疗的噬菌体?

而且既然我们没有
选择这些治疗性噬菌体的

官方指导方针

我们应当运用哪些标准

来确定何为好的噬菌体?

当噬菌体开始复制并杀死细菌

细菌密度将下降

这时就要思考给病人施用

噬菌体的变量

目前 大多数人都在使用
局部给药

但如今
我们可以提出这个问题:

系统性的用药是杀死细菌的

更好、更快的方法吗?

关于噬菌体感染细菌能力的


另一个非常重要的信息是

自我扩增和自我限制

的确
在感染部位

感染着细菌的噬菌体

将释放出子代噬菌体

也就是数百个新的噬菌体

可能感染周围的细菌

这种独特的特性

在抗菌治疗中并不常见

因此要得到控制
并被充分了解

以便确保我们使用的是
合适的剂量

最后

就如我刚才所讲的
细菌会进化出耐药性

因此策略中还要包含
耐药细菌

有人曾提出
噬菌体的混合液

可能是抵抗这种耐药性的
解决方案

但同样地
如何设计噬菌体的混合液

目前尚不清晰

在控制耐药细菌
这个系统中的另一个伙伴

是寄主的免疫反应

它也在抵抗携带病毒的细菌

这里
我们有个例子

是实验性的
老鼠的肺炎治疗

我们通过鼻内
注入细菌的致命剂量

在这个案例中
所用的是绿脓假单胞菌

这种细菌具有生物荧光

因此让我们有可能长时间追踪

感染的发展变化

在这组中没有噬菌体
可以看到随着时间推移

感染进行得相当快

这里则采用噬菌体疗法

我们看到
在噬菌体的作用下

感染很快得到了控制

如果我们看一下

这些不同实验组的生存曲线

我们会发现
没有治疗的组很快就死亡了

而经治疗的组将存活下来

而这得益于噬菌体疗法

我们还能看到
在这个特定的背景下

有一种剂量依赖

就像我刚才提到的

还有第三个元素需纳入考量

我们有细菌
我们有噬菌体

我们也有寄主

这里由免疫系统来象征

而免疫系统将给出对抗细菌
的反应

我们可以对这三个元素间

的每种关系做方程计算

然后就能得到一个数学模型

来预测随着时间推移
这三个元素将如何变化

这样一来
我们就能看到在治疗期间

噬菌体的水平将不断上升

而久而久之
细菌的水平则会下降

与此同时
耐药细菌可能增多

但由于免疫系统很强大
有能力控制细菌

于是这些耐药细菌不会
随着时间推移而增长

这会发生在有免疫活性的
寄主上

如果我们来看一下
免疫缺陷的寄主

其免疫系统不强
于是对噬菌体耐药的细菌群

就会随着时间而扩大

在这个特定的情形中

免疫系统将失灵

这就清晰地表明

免疫系统能与噬菌体合作

给出最有效的治疗法

噬菌体在环境中极为重要

它们是我们这个地球上
数量最多的病毒

因此它们扮演着非常重要的
生态角色

同时也在人体微生物丛一类的
生态系统中起到很大作用

事实已表明
我们能够观察到

患克隆氏症或溃疡性结肠炎
的病人的内脏中

病毒的不同组成部分

但却不一定明确地了解

病毒群和这些疾病之间的关系

关键是要知道
不同于抗生素

对噬菌体的使用
不会改变微生物丛

因为噬菌体具有这种特性

只瞄准某些菌株

因此它们不会严重扰乱

微生物丛的平衡和组成

现在来总结一下:
未来我们会结合

两种互为补充的方法

来发展噬菌体疗法

很显然
我们能开发出一种

标准化的解决方案

生产出某种

专门针对某种特定用途

或某种疾病状态的药物产品

但与此同时我们也需要
一种“量身定制”的方法

让一种特制的方案
来确定某一特定的噬菌体

瞄准从病人身上的某种细菌

我们也必须确保

能将针对某一人群的高效治疗

与针对个体的“量身定制”治疗
结合起来

我们希望

未来这种两种治疗方案

能够带来噬菌体疗法的
新生

使其被重新引入抗菌治疗的
大家庭

谢谢观看

Resistance to Antibacterial Agents课程列表:

W1 Antibacterial agents

-W1-0 Introduction of week 1

--Video

-W1.1 - Mode of action current section

--Video

--Q1

-W1.2 - Origin and biosynthesis

--Video

--Q2

-W1.3 - Impact on human health

--Video

--Q3

-W1.4 - Antibiotherapy

--Video

--Q4

-W1.5 - Veterinary usage

--Video

--Q5

-Weekly test 1

W2 Emergence of resistant bacteria

-W2-0 Introduction of week 2

--Video

-W2.1 - Resistance mechanisms

--Video

--W2.1 - Questions

-W2.2 - Antibacterial resistance in the community and the hospital

--Video

--W2.2 - Questions

-W2.3 - Epidemiology of bacterial resistance in Europe

--Video

-W2.3 - Questions

-W2.4 - Bacterial resistance in low and middle income countries

--Video

-W2.4 - Questions

-Weekly test 2

W3 Detection of resistant bacteria

-W3-0 Introduction of week 3

--Video

-W3.1 - Phenotypic approaches

--Video

-W3.1 - Questions

-W3.2 - Genotypic approaches

--Video

-W3.2 - Questions

-W3.3 - In silico antibiogram: genomic approaches

--Video

-W3.3 - Questions

-W3.4 - Automated approaches current section

--Video

-W3.4 - Questions

-Weekly test 3

W4 Origin of antibiotic resistance and dessimination

-W4-0 Introduction of week 4

--Video

-W4.1 - Natural versus acquired Resistance current section

--Video

--Q4.1

-W4.2 - Origin of resistance genes current section

--Video

--Q4.2

-W4.3 - Role of the environment

--Video

--Q4.3

-W4.4 - Transferability of resistance genes

--Video

--Q4.4

-W4.5 - Evolution of bacterial populations

--Video

--Q4.5

-Weekly test 4

W5 Controlling the emergence and spread of bacterial resistance

-W5-0 Introduction of week 5

--Video

-W5.1 - Antibiotics stewardship

--Video

--Q5.1

-W5.2 - Mastering resistance in hospitals current section

--Video

--Q5.2

-W5.3 - Economic cost of ABR current section

--Video

--Q5.3

-W5.4 - Social consequences of bacterial resistance current section

--Video

--Q5.4

-Weekly test 5

W6 New antibiotics and alternatives to antibiotics

-W6-0 Introduction of week 6

--Video

-W6.1 - Revisiting "old" molecules current section

--Video

--Q6.1

-W6.2 - New targets : from leads to candidate

--Video

--Q6.2

-Q6.3

-W6.4 - Phagotherapy

--Video

-Q6.4

-W6.5 - CRISPR tools to study and fight antibiotic resistance

--Video

--Q6.5

-Weekly test 6

Video笔记与讨论

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