当前课程知识点：病理学 > 第六章 肿瘤 > 第十一节 肿瘤的病因和发病机制 > 第十一节 肿瘤的病因和发病机制
下边学习第十一节的内容
肿瘤的病因和发病机制
肿瘤的病因可以归结为外因和内因
外因是指周围环境当中的各种自然因素
有化学 物理和生物因素
其中化学因素最为重要
内因泛指机体抗肿瘤能力的降低
虽然生活在同一环境条件下
只有少数人发生肿瘤而绝大多却不发生
这说明外因是条件内因是根本
机体抗肿瘤能力与机体本身的基因有关
外因有化学因素 物理因素 生物因素
内因有基因损伤的修复功能下降
突变细胞的凋亡功能下降
阻止突变细胞增殖功能下降
抑制肿瘤细胞增殖的功能下降
抑制肿瘤血管形成的功能下降
端粒调控肿瘤细胞增殖能力丧失
免疫细胞杀灭肿瘤细胞的功能下降
下边分别来阐述
一 外因 环境致癌因素以及致癌机制
一化学致癌因素
医学动物实验证明有化学致癌物有1000多种
与人类恶性肿瘤有密切关系的有30多种
分直接致癌物和间接致癌物
直接致癌物比如说有烷化剂
大多数是间接致癌物什么是间接致癌物
它是指要经过体内代谢尤其是肝脏的代谢活化
才具有的致癌特性
我们把这个致癌物称为叫间接致癌物
一化学致癌物损伤生物大分子的机制
通常致癌物有一个亲电子的结构
比如说环氧化物 硫酸酯基团
而生物大分子呢有亲核基团
在DNA分子当中鸟嘌呤的N-7C-8
腺嘌呤的N-1N-3 胞嘧啶的N-3就有亲核基团
容易遭到致癌物亲电子基团的损伤
这种损伤常常是通过共价结合引起DNA损伤
而导致DNA无秩序联接硷基配对错误
小分子致癌物通过共价结合
引起核酸链上的碱基损伤
而大分子致癌物通过嵌入的方式
嵌到核酸链中引起核酸链的损伤
有的时候可以两种形式同时存在
二化学致癌物攻击生物大分子
引起靶分子损伤的生物效应
第一基因突变也就是点突变
比如说框移突变当致癌物插入三联码之间
在转录过程当中由于额外碱基的出现
导致三联码阅读框向前或者向后移位
结果产生异常的基因产物
二 脱嘌呤
核苷酸被烷化后甲基化嘌呤硷
可以从DNA链上脱位
三 断链
亚硝胺 氨基偶氮可致双链断裂
有的可以导致单链断裂
双链断裂可引起硷基配对的错误
故一次作用的致癌风险高
四 变性与解聚
大分子致癌物作用鸟嘌呤C8
引起DNA的局部变性
许多金属离子如二价的镉 铅 镍等等
与硷基结合也可以导致局部的变性
第五交叉联结
双功能烷化剂有二个以上的功能基团
可引起双链分离断裂交叉联结
而使相邻的核苷酸形成二聚体
第三常见的化学致癌物
主要是间接致癌物一多环芳烃
致癌性特强的有3 4苯并芘
煤焦油当中的主要致癌成分就是3 4苯并芘
工业废气可引起肺癌烟熏的食品可以引起胃癌
二芳香胺类与氨基偶氮染料
苯胺印染厂工人膀胱癌发病率高
主要是吸入的乙萘胺经过肝内代谢由肾排出
聚集在膀胱里边久而久之引起膀胱癌
二甲基氨基偶氮苯也就是奶油黄可引起肝癌
三亚硝胺类
合成亚硝胺类的前驱物质亚硝酸盐
二级胺在自然界当中普遍存在
亚硝酸盐是鱼类肉类的防腐剂 着色剂和腌制剂
食入以后主要可以引发胃癌
第四真菌毒素
尤其是黄曲霉毒素广泛存在于污染的食品当中
尤其是霉变的花生玉米和谷类含量多
黄曲霉毒素B1致癌性最强化学性稳定
加热以后仍具有活性可以引起肝癌
在乙型肝炎病毒感染引起肝细胞的再生
容易遭到真菌毒素B1的影响
而引起P53基因的点突变
第二物理性的致癌因素
包括电离辐射 X射线 放射性同位素
日光 紫外线 热辐射 长期慢性炎性刺激
以及创伤异物比如说石棉纤维等等
物理性的致癌因素不如化学性生物性因素重要
因为它致癌需要时间长肿瘤发病率低容易防护
主要是注意职业因素
第三生物因素当中的病毒
一RNA致瘤病毒
根据这个RNA致瘤病毒有没有含有癌基因
可以把它分为一急性转化病毒二慢性转化病毒
急性转化病毒含有病毒癌基因
慢性转化病毒不含有病毒癌基因含有促癌基因
比如说T细胞白血病淋巴瘤病毒
就是一个RNA致瘤病毒
可以引起白血病和淋巴瘤
第二DNA致瘤病毒
DNA病毒当中有50多种可以引起动物肿瘤
DNA病毒感染细胞以后可以出现两种情况
第一宿主细胞死亡
病毒DNA未能整合到宿主细胞的DNA当中
但病毒大量复制最终导致细胞死亡
第二引起细胞转化
病毒DNA整合到宿主细胞DNA当中
作为细胞的基因加以表达引起细胞转化
DNA致瘤病毒在这里主要跟同学们提三个
第一人类乳头状瘤病毒HPV尤其是16 18亚型
是引起子宫颈癌的高风险型HPV
第二EB病毒可以引起Burkitt淋巴瘤和鼻咽癌
第三乙型肝炎病毒可引起肝癌
下边跟同学们来阐述肿瘤发生的内因
也就是机体抗肿瘤能力的下降
我们机体抗肿瘤的能力有以下
第一DNA损伤的修复
DNA损伤的修复有两种形式第一种是切除修复
在这个过程当中内切酶起到很重要的作用
它有识别的功能可以识别损伤的DNA把它切除
另外一条正常的链作为模板
在聚合酶的作用下边
合成一条新的链然后连接起来
第二重组修复也就是后复制修复
损伤的链不要那么另一条正常的链
进行重组修复
只有当修复失效损伤的DNA完成遗传过程
细胞发生恶性转化也就是发生了癌变
我们正常的机体常常会有这种癌变的细胞
DNA损伤的修复失效指的是单纯的DNA损伤
并不一定会致癌因为我们机体有修复机制
只有修复机制失效这种细胞又不死亡
并长期存在下去
则癌变就可能在这个基础上开始
修复缺陷或者是超负荷
比如说缺乏内切酶就不能识别损伤的DNA
就不能对DNA损伤进行修复
比如说着色性的干皮病患者
这种病人就容易患肿瘤
第二可以促使癌变细胞凋亡功能
机体可以启动恶化细胞的自杀程序
引起癌变细胞的凋亡
凋亡的调节基因
主要有bcl-2基因和p53 bax基因
而bcl-2基因是抑制恶变的细胞凋亡
而p53和bax促使恶变细胞凋亡
在正常的情况下边bcl-2和bax保持平衡
第三阻止恶变细胞增殖的功能
如果细胞已经完成恶变又没有出现凋亡
这时候我们机体就会启动一个细胞周期素
设置G1期也就DNA合成前期到S期DNA合成期
以及G2期DNA合成好的
到M期又是分裂期的一个关卡
使恶性肿瘤细胞不能增殖
这些细胞周期素的调节蛋白有
周期素 周期素依赖激酶
以及周期素依赖激酶的抑制物
这些物质受抑癌基因p53和pRb的调控
因此p53有分子警察之称
第四抑制肿瘤细胞增殖的作用
比如说生长抑素可以抑制细胞进一步的增长
生长抑素是一种环状的多肽激素
广泛存在于人体内分泌外分泌系统
和生长激素一起参与再生的调控
第五终止肿瘤细胞增殖的作用
也就是端粒酶的阻遏作用
端粒位于染色体的末端
是DNA高保守的重复序列AGGGTT
DNA复制一次端粒就要缩短一次
当快要缩短到接近结构基因的时候
细胞就不能再增殖
因此这种端粒
可以具有阻止肿瘤细胞增殖的作用
第六促使肿瘤血管细胞丢失大于生存
比如说抑制肿瘤的血管形成
如果肿瘤不能形成血管
这个肿瘤细胞在生长的过程当中
它会出现丢失大于生成肿瘤就不能长大
第七直接杀灭肿瘤细胞的作用
比如说免疫监视和杀伤细胞
抗肿瘤的免疫效应机制主要是细胞免疫
有细胞毒性T淋巴细胞也就是CTL细胞
以及自然杀伤细胞NK细胞和吞噬细胞的作用
上述机制就构成了我们机体的抗肿瘤能力
当这些抗肿瘤能力下降
在临床上边就容易导致肿瘤的发生
下边我们来阐述肿瘤发生的第三个问题
肿瘤发生的分子病理学说与模式
第一肿瘤发生的学说无论是化学致癌因子
致瘤病毒或者是电离辐射
均有与作用于细胞的生物大分子
比如说核酸 蛋白质或者其它的细胞成分
造成细胞遗传信息的传递错误
而出现细胞分离失控异常分化和破坏性生长
等肿瘤的生物学行为
细胞的增殖与分化的调控
于癌基因和一癌基因有关
肿瘤发生的学说第一体细胞基因突变学说
它是指化学致癌物质或者物理因素
引起基因当中的DNA碱基顺序的改变
或者是肿瘤病毒基因的片端的插入
使外来基因引入细胞基因
从而导致细胞的癌变
这种学说能将不同的致癌因素的作用
和发病机制在这个基础上统一起来
第二基因表达失调学说
少数肿瘤其癌变的原因不是基因本身改变
而是由于致癌物质的作用
引起基因表现的调控失常
特别是对细胞生长分裂 分化等调控失常
这导致细胞持续分裂
并失去分化成熟的能力从而发生癌变
某些恶性肿瘤逆转的事实支持这个假说
第三肿瘤基因学说
一般认为宿主体内
正常细胞当中有肿瘤基因也就是癌基因存在
只是处于抑制状态而已
一旦外界各种因素刺激细胞激发肿瘤基因
在基因变化的前提下细胞DNA的结构改变
影响蛋白质和酶的代谢导致细胞恶化和转变
癌基因的发现和肿瘤基因学说的提出
不能推翻体细胞基因突变和基因表达失控
两个肿瘤发生的传统学说
而是把这两个学说精确化
也就是说基因突变和基因表达失控
必须是在癌基因和抑癌基因的位点上
肿瘤才得以发生
下边我们来阐述癌基因
一 癌基因
一原癌基因癌基因及其产物
我们用逆转录病毒也就RNA病毒
当中的一段的基因片段
可以诱发动物肿瘤或者体外转化细胞
正常细胞当中的某些的基因片断
与上述病毒基因片段几乎完全相同
被称为细胞的癌基因比如ras基因myc基因
癌基因有两种形式一种是非激活的形式存在
我们把它称为叫原癌基因
一种是激活的形式
原癌基因编码的蛋白质大多数是一种受体
是一种对正常细胞生长十分重要的
细胞生长因子和生长因子受体
比如说成显微细胞生长因子表皮细胞生长因子
对细胞的增殖和分化的调控有关
第二肿瘤抑癌基因
与癌基因相反肿瘤抑制基因产物
能抑制细胞的生长
若其功能丧失可以促进细胞的肿瘤转化
肿瘤抑制基因产物都是以转录调节因子的方式
调控细胞生长的核蛋白
目前了解最多的是Rb基因和P53基因
Rb基因
Rb基因定位于染色体Bq14
Rb基因纯合子丢失
可以在视网膜母细胞瘤 骨肉瘤
乳腺癌 小细胞性肿瘤病人当中发生
p53基因
p53基因定位于17号染色体有分子警察之称
临床研究结肠 肺 乳腺癌 胰腺癌等
均发现有P53基因的点突变或者是丢失
肿瘤的抑癌基因它编码蛋白的产物
通过脱磷酸化活化
可以阻止G0期G1期的细胞进入到S期
而磷酸化以后失活
可以促进G0期G1细胞进入到S期细胞
因此抑癌基因对细胞的增殖具有调控的作用
第四肿瘤基因学说肿瘤发生的传统学说
也就是原癌基因的激活
致瘤因素作用于原癌基因使它结构改变
包括点突变 染色体移位 插入突变 基因缺失
和基因扩增以后激活以后形成癌基因
致癌因素可以作用于调节
原癌基因表达的基因发生突变
使得原癌基因过度表达而表现为癌基因
第五肿瘤发生的概率性与多阶段论
肿瘤发生的概率性
不是所有的基因或者DNA损伤都会导致癌变
损伤的基因必须是与细胞生长
分化调控有关的癌基因与抑癌基因
肿瘤发生的多阶段论
单个基因的改变往往也不能导致肿瘤的发生
而是需要几个癌基因的激活
和几个抑癌基因的灭活才能导致肿瘤发生
下边我们来阐述肿瘤发生的DDS模式
第一个D是Damage of gene & Canceration
也就是基因损伤与癌变
只有这个修复机制失效了 细胞实现了癌变
当这个细胞实现了癌变以后
我们机体出现了新的阻遏机体机制
可以启动自杀程序让这个恶变的细胞凋亡
如果这个细胞没有凋亡的话
我们机体还可以启动细胞周期素来设置关卡
不让这个细胞出现增殖
第二个D Derepression & Proliferation
Derepression就是去阻
就把我们刚才讲到的
我们机体的阻遏机制去掉
这时候肿瘤细胞就实现了增殖Proliferation
在增殖的过程当中
我们机体又出现了新的阻遏机制
可以分泌抑素来抑制肿瘤的细胞的增生
抑制肿瘤的血管形成
通过端粒的作用使得肿瘤细胞
在端粒消耗完以后这个肿瘤细胞就不能增殖
通过免疫监视和杀伤细胞短兵相接
把这个肿瘤细胞加以杀灭
这时候肿瘤细胞就会实现一个附加突变
出现个Selection选择
选择对它有利的一种附加突变
最后这个肿瘤就实现了一个演进
Progression就变得越来越富有侵袭性
选择与演进
这时候肿瘤就选择性的出现
有利于肿瘤生长和演进的亚克隆
也就是出现异质性
这种选择使肿瘤在生长过程中
能保留适应性生长的亚克隆肿瘤形成并演进
这种异质性的选择机制
是通过肿瘤细胞的附加突变来逃避机体的阻遏
实现肿瘤的演进比如通过异质性选择
使肿瘤细胞丧失特异性生长抑素受体
或需要生长因子比较少的亚克隆
通过异质性选择使端粒酶激活
使得肿瘤细胞永生化
通过异质性选择改变代谢方式出现无氧酵解
异质性选择需要血供较少的亚克隆
异质性选择抗原性低的亚克隆
附加突变改变抗原特性
逃避机体免疫监视和杀伤细胞的杀灭
通过附加突变能分泌合成基质金属酶
可以降解细胞外的基质和基底膜
实现肿瘤的浸润
-第一节 绪论
--第一节 绪论
-第一章测试 绪论
-第一节 细胞适应性反应1
-第二节 细胞适应性反应2
-第三节 细胞适应性反应3
-第四节 细胞适应性反应4
-第五节 细胞变性-1变性定义及水样变
-第六节 细胞变性-2脂肪变
-第七节 细胞变性-3玻璃样变性
-第八节 细胞变性-4淀粉样变
-第九节 细胞的坏死-1坏死的定义
-第十节 细胞的坏死-2坏死的类型
-第十一节 细胞的坏死-3坏死的类型和结局
-第二章测试 细胞和组织损伤
-第一节 组织修复与愈合1
-第二节 组织修复与愈合2
-第三节 组织修复与愈合3
-第四节 组织修复与愈合4
-第五节 组织修复与愈合5
-第六节 组织修复与愈合6
-第七节 组织修复与愈合7
-第八节 组织修复与愈合8
-第九节 组织修复与愈合9
-第三章测试 组织修复与愈合
-第一节 充血与淤血
-第二节 出血
--第二节 出血
-第三节 止血与血栓
-第四节 血栓形成（1）
-第五节 血栓形成（2）
-第六节 血栓形成（3）
-第七节 血栓形成（4）
-第八节 栓塞（1）
-第九节 栓塞（2）
-第十节 梗死（1）
-第十一节 梗死（2）
-第十二节 梗死（3）
-第四章测试 血液循环障碍
-第一节 炎症的定义
-第二节 炎症发生后的形态学变化（1）
-第三节 炎症发生后的形态学变化（2）
-第四节 白细胞的功能
-第五节 炎症介质
--第五节 炎症介质
-第六节 炎症反应的分类（1）
-第七节 炎症反应的分类（2）
-第八节 炎症反应的分类（3）
-第九节 炎症的结局
-第五章测试 炎症
-第一节 肿瘤的概念
-第二节 肿瘤的形态
-第三节 肿瘤的分化与异型性
-第四节 肿瘤的命名与分类
-第五节 肿瘤的生长与扩散
-第六节 肿瘤的分级与分期
-第七节 肿瘤对机体的影响
-第八节 良性肿瘤与恶性肿瘤的区别
-第九节 癌前病变，非典型增生及原位癌
-第十节 常见肿瘤的举例
-第十一节 肿瘤的病因和发病机制
-第十二节 肿瘤与遗传
-第十三节 肿瘤免疫
-第六章测试 肿瘤
-第一节 动脉粥样硬化
-第二节 原发性高血压
-第三节 风湿病
--第三节 风湿病
-第四节 感染性心内膜炎
-第五节 慢性心瓣膜病
-第六节 心肌病
--第六节 心肌病
-第七节 心肌炎
--第七节 心肌炎
-第七章测试 心血管系统
-第一节 呼吸系统解剖结构1
-第二节 呼吸系统解剖结构2
-第三节 组织形态
--第三节 组织形态
-第四节 鼻炎
--第四节 鼻炎
-第五节 慢性支气管炎
-第六节 肺气肿1
--第六节 肺气肿1
-第七节 肺气肿2
--第七节 肺气肿2
-第八节 支气管扩张
-第九节 支气管哮喘
-第十节 肺炎1
--第十节 肺炎1
-第十一节 肺炎2
--第十一节 肺炎2
-第十二节 肺炎3
--第十二节 肺炎3
-第十三节 肺间质性疾病
-第十四节 肺源性心脏病
-第十五节 鼻咽癌
--第十五节 鼻咽癌
-第十六节 肺癌
--第十六节 肺癌
-第八章测试 呼吸系统
-第一节 食管炎
--第一节 食管炎
-第二节 胃炎
--第二节 胃炎
-第三节 消化性溃疡病
-第四节 阑尾炎
--第四节 阑尾炎
-第五节 炎症性肠病
-第六节 病毒性肝炎
-第七节 肝硬化
--第七节 肝硬化
-第八节 消化道常见恶性肿瘤
-第九章测试 消化系统
-第一节 肾小球疾病
-第二节 肾盂肾炎
--第二节 肾盂肾炎
-第三节 泌尿系统常见恶性肿瘤
-第十章测试 泌尿系统
-第一节 乳腺癌
--第一节 乳腺癌
-第二节 宫颈癌
--第二节 宫颈癌
-第三节 子宫内膜癌
-第四节 卵巢上皮性肿瘤
-第五节 妊娠滋养叶细胞疾病
-第十一章测试 女性生殖系统
-第一节 概述
--第一节 概述
-第二节 感染性疾病
-第三节 肿瘤
--第三节 肿瘤
-第十二章测试 神经系统
-第一节 内分泌系统的组成
-第二节 内分泌系统的功能和调节机制
-第三节 内分泌系统疾病的病理学
-第十三章测试 内分泌系统
-第一节 概述
--第一节 概述
-第二节 甲状腺肿
--第二节 甲状腺肿
-第三节 甲状腺肿瘤
-第十四章测试 甲状腺疾病
-第一节 传染性疾病概论及结核发生的原因
-第二节 结核的病理变化及结局
-第三节 肺结核的分类及原发性的肺结核
-第四节 继发性的肺结核
-第五节 肺外结核病
-第六节 伤寒
--第六节 伤寒
-第七节 细菌性痢疾
-第八节 性传播疾病STD
-第九节 梅毒
--第九节 梅毒
-第十五章测试 传染病
-第一节 阿米巴病
--第一节 阿米巴病
-第二节 血吸虫病
--第二节 血吸虫病
-第十六章测试 寄生虫疾病
-第一节 概述
--第一节 概述
-第二节 霍奇金淋巴瘤
-第三节 非霍奇金淋巴瘤
-第四节 髓系肿瘤
--第四节 髓系肿瘤
-第五节 组织树突细胞肿瘤
-第十七章测试 淋巴系统疾病
