当前课程知识点：药物化学 > 循环系统 > 调血脂药（主要降低胆固醇的药物、降低甘油三酯的药物） > 调血脂药
下面我们介绍第五节 调血脂药物
首先是血脂的定义
血脂是血液中脂类物质的总称
它包括脂质
脂质里面含胆固醇（CH）甘油三脂（TG）磷脂 （PL）
它们是一些中性脂肪与类脂
同时它们也是生命细胞的基础代谢物质
脂质里面第二份成分是 脂蛋白
它是脂质与载脂蛋白结合物
是脂质在血浆中的转运形式
根据电泳密度不同
我们把脂蛋白分为高密度脂蛋白（HDL）低密度脂蛋白（LDL）
极低密度脂蛋白（VLDL）
乳糜微粒（CM）
血脂正常值
总胆固醇(TC)要求是在3-5.2mmol/L
甘油三酯(TG): ≤ 1.7mmol/L
低密度脂蛋白(LDL-C):≤3.12mmol/L
高密度脂蛋白(HDL-C):≥1.04mmol/L
高血脂症诊断标准是
TC ＞5.2mmol/L TG ≥ 1.7 mmol/L
LDL－C ＞ 3.12mmol/L
那么高血脂症的危害性
我们说高脂血症对身体的损害是隐匿、进行性和全身性的
是造成心脑疾病致死极重要的原因
在中老年人群中
冠状动脉和主动脉粥样硬化病变检出率高达78.26%
因此高血脂是一个 “沉默的健康杀手”
那么高血脂与动脉粥样硬化之间是关系呢
我们说在这关系里面最普遍接受的是脂源性学说
这个学说发现
动物喂饲富含胆固醇和脂肪的饮食可引起与人类
动脉粥样硬化相似的血管病变
也就是说高脂血症可引起内皮细胞损伤
和灶状脱落 导致血管壁通透性升高
血浆脂蛋白得以进入内膜
其后引起巨噬细胞的清除反应
形成动脉粥样硬化斑块
斑块增大堵塞血管形成动脉粥样硬化
那么高血脂症的治疗方式主要一那些呢？
主要有两个方面
一种是非药物治疗
主要是饮食、生活方式的调节和血液净化
另外是药物治疗
预防和控制已有动脉粥样硬化者的血脂水平
调血脂药因此又被称为抗动脉粥样硬化药
下面我们介绍一下调血脂药物分类
它主要包括
第一类是降低胆固醇和低密度脂蛋白的药物
包括羟甲戊二酰辅酶A还原酶抑制剂
和胆汁酸结合树脂植物固醇类
第二类是降低甘油三酯和极低密度脂蛋白的药物
它包括烟酸类、苯氧乙酸酯类
首先我们看一下羟甲戊二酰辅酶A还原酶抑制剂
1)靶点的发现
首先研究发现胆固醇的来源1/3 食物 2/3 内源性合成
胆固醇内源性合成方式研究发现
胆固醇体内合成是以乙酰辅酶A为起始原料
经过26步反应得到
其中最关键的步骤是羟甲戊二酰辅酶A
在羟甲戊二酰辅酶A还原酶（HMG-CoA）作用下
转变为甲羟戊酸的一步限速过程
第二 我们看一下发现与发展
1976年从桔青霉菌的培养液里面
发现了美伐他汀（Mevastatin）
这个物质能明显降低血浆胆固醇的水平
抑制HMG-CoA还原酶 但是病理学研究发现
它能使小肠形态学改变
证明它存在一定的藏毒性
因此后面放弃临床研究
1987年从红曲霉素 土曲霉素培养液发现了
洛伐他汀（Lovastatin）
这个物质活性很强 无美伐他汀样毒副作用
之后在 1989年 从自营诺卡菌属得到Mevastatin的活性代谢物
普伐他丁(Pravastatin)
半合成得到Lovastatin的 甲基化衍生物辛伐他丁（Simvastatin）
活性均增强
而且没有相应的毒副作用
体内过程
Lovastatin是前药在体内水解为羟基酸衍生物
产生活性 成为（羟甲戊二酰辅酶A HMG-CoA）还原酶的有效抑制剂
内酯结构增加肝脏摄取率
作用机制
表现成为两个方面
(1) 他汀类药物与HMG CoA还原酶的天然底物
HMG CoA结构相似 能与酶的活性部位结合
成为酶的竞争性抑制剂 从而抑制内源性胆固醇的合成
(2)他汀类药物抑制细胞内胆固醇合成
使细胞膜上LDL受体数量增加和活性增强
(3)大量LDL被肝细胞摄取从而使血浆总胆固醇
和低密度脂蛋白浓度降低
下面呢构效关系
（1）β-羟基六元内酯环为活性必须结构
其2-OH与4-H均为S构型
（2）氢化萘环部分可以用苯环、吡啶环、奎宁环等置换活性保持
（3）β-羟基六元内酯环与氢化萘环之间的连接基团
通常为乙基或乙烯基
理化性质
Lovastatin结晶固体在贮存过程其六元内酯环上
羟基发生氧化反应生成二酮吡喃衍生物
第二 内酯环能迅速水解产物羟基酸
而后者为较稳定化合物水解反应伴随的副反应则较少
下面我们看一下洛伐他汀的体内代谢（Lovastatin）
在洛伐他汀体内代谢里面呢
首先它可以发生三位的
萘环 氢化萘环 三位的羟化
形成羟基衍生物
然后通过烯丙醇重排
形成8位羟基的衍生物
这个物质是没有活性的代谢产物
除此以外还可以发生 β-羟基六元内酯环的水解
形成羟基酸的衍生物
之后可以发生氢化萘环 产生环外的稀键
以及环外的羟甲基化衍生物
这些物质它是具有活性的
下面我们介绍一下毒副反应
在他汀类毒副反应里面有一 西立伐他汀钠
它是由德国拜耳 (Bayer) 公司
在 1998 年 FDA 批准在美国上市
西立伐他汀较好的降脂效果使其深受欢迎
自上市以来 全世界有 8O 多个国家 600 多万患者
使用了此药 仅美国就有约 70 万的服用者
但随着药物的广泛使用 2001年全球共收到
52 例因服用拜斯亭所致的死亡报告
仅美国 FDA 就收到了31 例 拜耳公司
于 2001 年 8 月将西立伐他汀(拜斯亭) 撤离全球市场
这个事情被称为 “Bayer 拜斯亭事件”
拜斯亭事件发现一个问题
就是他丁类药物主要副作用是肝功能异常 肾衰 肌肉毒性
与其代谢机制及对酶的抑制有关
其中最严重副反应是心脏的横纹肌溶解
通过拜斯亭事件得到的经验教训
主要有几个方面
① 未了解药物的药动学特征及药物相互作用
② 大剂量用药
③ 药物的作用应一分为二的看待
下面我们看一下他丁类发展方向
天然他丁类药物降脂作用明显 耐受性良好
无严重不良反应 化学结构复杂异构体多
不易合成 使得开发结构简单、安全有效的
HMG-CoA还原酶抑制剂成为研究方向
在这里面一个成功例子是氟伐他丁钠盐
它是第一个全合成的HMG-CoA还原酶抑制剂
它结构里面仅有两个手性碳原子（3R，5S）构型具有活性
其与发酵产生的其它他汀类不同 含有F原子
因此 亲脂性较强 易透过血管发挥强效降脂活性
1994年FDA批准其制剂上市
用于饮食控制无效的高胆固醇血症
下面我们看一下苯氧烷酸类药物
苯氧烷酸类药物是利用乙酸衍生物
来干扰胆固醇的生物合成
以达到降低胆固醇的目的 最终发现苯氧乙酸衍生物
对动物和人均有降低甘油三酯合成作用
对数百个芳氧乙酸衍生物进行筛选作用
最为显著的是氯贝丁酯（Clofibrate）
但这个药物不良反应较多
长期使用后因胆结石造成的死亡率
已超过改善冠心病的病死率 目前临床上已比较少用
另外一个药物是吉非贝齐（Gemfibrozil）
是一个非卤代的苯氧戊酸衍生物
能降低甘油三酯、VLDL、LDL的同时 还能升高HDL
吉非贝齐结构与化学名
我们来看一下
它的化学命名是2，2-二甲基-5-（2，5-二甲基苯氧基）戊酸
结构特点是羧基是药物降脂活性作用的必要条件
同时它结构里面是一个戊酸的衍生物
这是有别于氯贝丁酯一个结构
它主要特点是有明显的降甘油三酯作用
主要降低极低密度脂蛋白（VLDL）
低密度脂蛋白（LDL）降低较少
作用机制
主要是过氧化物酶增殖激活受体（PPARα）激动效应
能抑制肝脏分泌脂蛋白（尤其是VLDL）
抑制甘油三酯合成
吉非贝齐的吸收和代谢
它在体内被广泛代谢 尿中排泄的原形药仅占5%
代谢物大都随尿排出
3、烟酸及其衍生物
首先我们看一下这类药物的发现
烟酸类维生素维生素B5 或 维生素P
曾发现大剂量的Nicotinic acid
可降低血浆中的甘油三酯
抗动脉粥样硬化作用
与Nicotinic acid的维生素作用无关
那么烟酸生物前提是这个烟醇
那么烟醇在体内可以氧化成为烟酸
而产生降脂活性效果
由于结构里面没有羧基 因此毒副作用相对较少
另外的衍生物还包括阿西莫司
它也是烟酸的衍生物
不良反应较少
它的作用特点
Nicotinic acid能降低血浆甘油三酯和VLDL
降底LDL的作用较弱
另外Nicotinic acid还能升高血浆HDL2载脂蛋白
以及HDL2/HDL1的比值
Nicotinic acid的还原产物（生物前体）
在体内可被生物氧化为Nicotinic acid而发挥作用
不良反应比较少
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