当前课程知识点：药物化学 > 抗生素 > β- 内酰胺类抗生素-青霉素类 > β- 内酰胺类抗生素-青霉素类
上一小节我们介绍了
β-内酰胺抗生素的抗菌作用机理
下面呢我们着重给大家介绍一下
青霉素类抗生素的结构
构效关系和结构改造
青霉素类抗生素呢是从天然的
青霉菌培养液中分离获得的
天然分离的青霉素里面含有七种有效成分
分别是青霉素G
青霉素X
青霉素V
青霉素N
青霉素K
青霉素F
以及双青青霉素
青霉素G是第一个用于临床的抗生素
青霉素临床应用的是青霉素钠盐
这是青霉素G的结构
主要是由β-内酰胺环
四氢噻唑环及酰胺侧链三部分构成
青霉素是从青霉菌的培养液中分离而得
游离的青霉素是一个有机酸
具有弱酸性
不溶于水
可溶于有机溶剂
临床上呢主要是用其钠盐以增强其水溶性
钠盐水溶液在室温下不稳定
容易分解
所以临床上使用的青霉素钠的粉针
在注射前用水新鲜配制
青霉素的结构特征可以从两个角度来分析
可以由β-内酰胺环
四氢噻唑环及酰胺侧链三部分构成
也可以看作由6-氨基青霉烷酸和侧链构成
青霉素类化合物的母核是由
β-内酰胺环和五元的氢化噻唑环骈合而成
两个环的张力都比较大
另外
青霉素结构中β-内酰胺环中羰基
和氮原子的孤对电子不能共轭
易受到亲核性或亲电性试剂的进攻
使β-内酰胺环开环失活
青霉素的化学性质不是很稳定
在强酸或者二硫化汞的条件下
都可以发生裂解生成青霉酸和青霉醛酸
青霉醛酸不稳定
可以进一步分解放出二氧化碳
并且生成青霉醛
在稀酸溶剂溶液中
室温条件下
侧链酰胺羰基上氧原子上的
孤对电子可以作为亲核试剂
进攻β-内酰胺环生成中间体
再进行重排
生成青霉二酸
青霉二酸可以进一步分解
生成青霉胺和青霉醛
所以说青霉素不能够口服
因为我们的胃里面含有胃酸
而酸性条件下会青霉素会被破坏
在碱性或亲核试剂条件下
青霉素也不稳定
碱性的基团或者亲核性的
基团会进攻β-内酰环
生成青霉酸
青梅酸加热时会失去二氧化碳
生成青霉噻唑酸
遇到二氯化汞后青霉噻唑酸
可以进一步分解生成青霉胺和青霉醛
青霉素的临床应用
主要是用于革兰氏阳性菌的治疗
比如说链球菌
肺炎球菌
敏感的葡萄球菌等引起的
全身或严重的局部感染
它的优点是副作用比较小
缺点呢是刚才也介绍了不能口服
只能注射给药（出PPT中图）
所以临床上常用的是钠盐或者钾盐
在注射前在新鲜配制
由于青霉素的使用过程中容易引起过敏反应
严重时会导致死亡
所以说青霉素在注射之前都必须进行皮试
青霉素而在体内作用时间比较短
每天至少注射两次
所以说会导致一定的疼痛
青霉素在使用长期使用过程中
细菌会逐渐产生一些酶
比如说β-内酰胺酶导致
青霉素分解而产生耐药性
为了延长青霉素作用时间
将其与分子较大的胺形成难溶性的盐
肌注后吸收缓慢
延长作用时间
但是因为吸收较慢
所以血药浓度不高
不能用于严重的感染
比如说普罗卡因青霉素
另一个延长作用时间的方法
是把羧基酯化形成前药
延长作用时间
例如醋甲西宁
由于青霉素对酸不稳定
抗菌谱窄和耐药等问题
所以对青霉素进行结构改造
现在已经取得了重大进展
例如可以口服的耐酸青霉素
耐酶的青霉素以及广谱的青霉素
耐酸的青霉素呢是
通过青霉素V启发得到的
在青霉素发酵液中加入苯氧乙酸
得到的青霉素抗菌活性较低
但是发现这一类青霉素具有耐酸的特点
不容易被酸破坏
可以口服
经过研究发现
是因为在这个羰基旁边插入一个氧原子
可以降低羰基上电子云密度
阻碍了青霉素电子转移
不能生成青梅二酸
所以对酸稳定
在这个基础的启发上
设计合成了在酰胺α位
加入吸电子基团的抗生素
比如非来西林
丙匹西林和阿度西林等
口服吸收较好
从而得到了耐酸的青霉素
此外
由于青霉素容易被一些β-内酰胺酶分解
所以呢开展了对青霉素耐酶的研究
最早发现三苯甲基青霉素具有耐酶的作用
究其原因
是因为三苯甲基的空间位阻比较大
阻止了抗生素与酶活性中心的结合
从而使氢霉素免受分解
所以说受到这个启发
就通过增加空间位阻的方法
可以阻止药物与酶活性中心的结合
从而保护分子中的β-内酰胺环
经过结构改造
得到了苯唑西林
氯唑西林
氟氯西林和双氯西林等
其中苯唑西林是第一个耐酶耐酸的青霉素
可以口服
引入苯甲异噁唑环是重大进展
相当于在前期研究的基础上
引入空间位阻
并同时引入吸电子集团
就可以得到耐酸耐酶的青霉素
广谱的青霉素是从头孢菌素发酵液中
分离出了青霉素N启发得到的
青霉素N对革兰氏阳性菌作用比青霉素G弱
但是对革兰氏阴性菌作用强于青霉素
通过结构研究发现
侧链酰胺上的氨基是对
革兰氏阴性菌活性的重要基团
在这种启发下
就在青霉素酰基的α位上
引入了一些亲水性的集团
比如氨基
羧基
磺酸基等
从而得到了广谱的半合成青霉素
比如说氨苄西林
羧苄西林和磺苄西林等
临床应用比较多的是阿莫西林
与氨苄西林具有相同的抗菌谱
口服吸收好
血液浓度高
本品的侧链对羟基苯甘氨酸
有一个手性碳原子临床用其右旋体
阿莫西林和氨苄西林对
革兰氏阳性菌具有相同的抗菌谱
对革兰氏阴性菌如淋球菌
流感杆菌
百日咳杆菌
大肠杆菌
布氏杆菌等的作用较强
但是容易产生耐药性
临床主要用于泌尿感染
呼吸系统
胆道等感染
经过上面的这个介绍
我们就可以总结青霉素的构效关系
青霉素的四元环并五元含是
活性所必需的集团
三个手性中心是活性的必需基团
2位的羧酸也是活性必须基团
另外3位的两个甲基不是活性的必须基团
将羧酸变为硫代酸或酰胺活性会降低
把羧基还原成醇
就会失去抗菌活性
可以简单酯化成为前药
六位的侧链是结构修饰的主要部分
能够产生各式各样的抗菌作用
半合成青霉素呢是利用青霉素为基本原料
经青霉素酰化酶进行酶解
生成6-氨基青霉烷酸（6-APA）
是半合成青霉素的主要中间体
得到6-APA后
再与相应的侧链酸进行缩合
即可制得各种半合成青霉素
其缩合方法通常有三种
酰氯法
酸酐法和DCC法
酰氯法
酰氯法是较常用的方法
将侧链酸制成酰氯
在低温
中性或近中性（pH 6.5~7.0）条件下进行
酸酐法
将侧链酸制成酸酐或混合酸酐来进行反应
DCC法
将侧链酸和6-APA在有机溶剂中进行缩合
以N N′-二环己碳亚胺（DCC）作为缩合剂
临床上使用的青霉素都是钠盐或者钾盐
临床上使用的青霉素都是钠盐或者钾盐
由于β-内酰胺环对碱不太稳定
所以说不能用强碱成盐
比如说NaOH或KOH等
一般是使用有机酸盐（如乙酸钠等）反应成盐
这一节呢我们就介绍到这里
下面大家做一下习题
加深对本小节知识的理解
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