药物代谢动力学慕课视频播放-药理学-MOOC慕课视频教程-柠檬大学

药物进入机体后的吸收、分布、生物转化和排泄过程也称药物代谢动力学（pharmacokinetics，PK）简称为药代动力学，主要研究体内药物及其代谢物随时间产生量变的规律，即研究体内药物的存在位置、数量（浓度）与时间之间的关系；研究这种动态变化对药效的影响。在临床用药过程中也要研究给药方式（剂型、剂量、给药途径）及机体的条件（年龄、性别、疾病状况、种族等）对药代动力学的影响。

第一节 药物的吸收

药物的吸收（absorption）是指药物未经化学变化而进入血液循环的过程。药物以静脉注射或静脉滴注时，直接进入循环血液，不存在吸收过程。而当采用口服、肌注、皮下注射、腹腔注射、直肠给药、舌下给药等途径用药时，药物进入循环血液要经过一定的通路，需要一定的时间，这一过程就是吸收。临床药物治疗中以口服给药最为方便、经济，所以口服给药的药物种类最多，应用最为广泛。药物吸收的多少与难易程度直接与药物的作用有关。因此研究药物吸收的影响因素，掌握药物吸收规律，是制定临床合理用药方案的重要内容之一。药物吸收的影响因素较多，并随给药途径不同而产生不同影响。

1. 胃肠道pH值绝大多数药物都是弱酸性或弱碱性物质，在消化道pH不同的环境下，药物的解离度会有较大差异，而影响药物的吸收。一般情况下，胃液pH为1.0左右，水和食物可影响胃液pH，餐后胃液pH可增高至3.0 ~ 5.0。部分药物也可影响胃液分泌和胃液pH，如组胺、乙酰胆碱、毛果芸香碱及山楂等可促进胃液分泌，使胃液pH降低；阿托品、阿司匹林、制酸剂、甘草等则抑制胃酸分泌，使胃液pH增高。

2. 胃肠运动胃排空速率及肠蠕动均可影响吸收。药物从胃幽门排至小肠上部的速度称为胃排空速率。胃排空速率主要受内容物的影响。脂肪性食物的胃排空速率比糖类、蛋白质类低。多数药物在小肠被动吸收，当胃排空速率快时药物迅速出现在小肠吸收部位，吸收速度加快，导致药物疗效增强而作用迅速。在胃液中容易分解的药物，胃排空速率低时，药物在胃内滞留时间长，分解的多，导致小肠吸收减少。

3. 首关效应（first pass effect）又称首过消除（first pass elimination），即部分药物经过吸收，通过门静脉进入肝脏时，受到肝药酶的代谢，使进入体循环的药量减少。如普萘洛尔的首关效应大，口服剂量仅有约10%进入体循环血液。此外，药物口服后，也可被消化酶、肠液和肠内菌丛产生的酶等破坏。舌下含服及直肠给药不经门静脉吸收，可以避免首关效应的影响。

4. 肌内或皮下注射时的吸收肌内或皮下注射时，注射部位的药物溶解度及局部血流量是影响吸收的主要因素。因此，可根据需要适当改变吸收率，例如，难溶性鱼精蛋白胰岛素锌混悬剂的吸收比可溶性胰岛素慢；并且在注射液中加入血管收缩药可明显延缓胰岛素的吸收。

根据临床用药需要，现已发展了许多新的药物剂型，如各种控释剂型系统（controlled-release system）、透皮给药系统（transdermal forms）、靶向释药系统(targeting derived system)、贮库制剂等新剂型，使药物吸收的规律发生明显改变。给药途径也可选择透皮给药、埋植给药、吸入给要等方法。在临床药物治疗中应根据不同要求选择不同的给药途径和方法。

第二节 药物的分布

药物吸收进入循环血液后，向各脏器和组织的转运的过程为分布（distribution）。药物在体内的分布与药物的作用强度、持续时间及副作用、毒性和组织蓄积性有关。药物体内的分布状态与药物理化性质、血浆蛋白结合率（plasma protein binding rate）、组织血流量、组织对药物的亲和力、体内特殊屏障等因素有关。

1. 药物血浆蛋白结合率药物进入循环系统后，首先与血浆蛋白结合。酸性药物主要与白蛋白结合；碱性药物主要与α₁酸性糖蛋白（α₁– acid glycoprotein）或脂蛋白结合；许多内源性物质及维生素主要与球蛋白结合。药物与血浆蛋白的结合是可逆的，结合后药物的药理活性暂时消失，结合后的结合型药物分子不能通过毛细管壁，暂时贮存于血液中。没结合的药物为游离型药物，游离型药物可进入组织器官发挥药理作用。血浆蛋白结合率高的药物，在药物结合达到饱和时，再增加给药量，血浆游离型药物骤增，可产生毒性反应。浓度药物的血浆蛋白结合率与药物的理化特点及血浆蛋白含量有关。药物与血浆蛋白结合的特异性低，血浆蛋白结合的数量有限，因此两种药物可能发生与血浆蛋白结合的竞争，可使蛋白结合率低的药物在血浆中的游离浓度显著增加而产生置换现象。这是常见的药物相互作用。在严重营养不良、老年人及肝、肾功能不全的病人，出现低蛋白血症（主要是白蛋白减少）时，药物的蛋白结合率降低，血浆游离型药物浓度增加，可使药物的作用增强，甚至出现毒性，因此应减少药物的给药剂量。

2. 药物向组织分布及蓄积药物通过血液循环迅速向各组织分布，首先透过毛细血管壁，再进入组织细胞内。药物在机体各组织分布的先后及蓄积的速度和浓度与流经该组织的血流量有密切关系。药物首先向血流量大的器官分布，然后向血流量小的组织转移，这种现象称为再分布（redistribution）。由于毛细血管壁很薄，特别是肝脏、肾脏的毛细血管壁有较大孔径，药物透过的阻力远小于其他生物膜，向组织被动转运的速度较快。但如药物分子量增大，通透阻力也增大。某些药物与分布组织中的蛋白质、脂肪、酶及粘多糖发生可逆的非特异结合，使组织中浓度高于血浆中游离药物浓度，如吗啡、吐根碱、抗组胺药物等有机碱类，吸收后迅速离开血液，浓集于单核-吞噬细胞系统及实质性组织如肺、肝、脾、肾等组织。

3. 药物向中枢神经系统中的分布药物向中枢神经系统分布要通过血-脑屏障（blood-brain-barrier），血-脑屏障是指脑组织的毛细血管内皮细胞间紧密联接，无内皮细胞间的小孔和吞饮小泡，且基底膜外表面为星形胶质细胞包围，这种结构使药物转运仅以被动转运扩散为主，药物向中枢神经系统分布，不仅要穿过内皮细胞，还要穿过血管周围的胶质细胞膜。因此，某些大分子、水溶性或解离型药物难于进入脑组织；有机酸或有机碱性药物进入脑组织缓慢；而乙醚、硫喷妥等小分子高脂溶性药物容易通过血-脑屏障，这些脂溶性药物向脑组织分布的主要限制因素是脑血流量。

4. 胎盘屏障（placental-barrier）多数药物靠简单扩散由母体转运给胎儿，其分子量上限为1000。脂溶性药物如乙醇、氯丙嗪、吸入性麻醉药、巴比妥类、吗啡及某些抗生素都易于通过胎盘屏障，可在胎儿血中检测到。分子量在1000以上的水溶性药物基本不能透过屏障，由于胎儿的肝、肾等药物代谢、排泄器官尚未发育成熟，进入胎儿体内的药物只能通过扩散消除，因此孕妇服药应非常慎重。

第三节 药物的生物转化

药物在体内发生的化学结构改变称为生物转化（biotransformation），也称为药物代谢。药物被代谢后，水溶性增加，容易从体内清除。药物代谢后多数可能转化为无活性物质；也可能从无活性的前药转变为有活性的代谢物；有时生成不同活性的代谢物；甚至有时可能生成有毒物质。因此，代谢过程并不等于解毒过程。

生物转化主要由肝微粒体的细胞色素P₄₅₀酶系（cytochrome P₄₅₀，CYP₄₅₀）催化，小部分由存在于细胞浆、线粒体、血浆、肠道菌群中的非微粒体酶催化。CYP₄₅₀是由多种酶组成的混合功能氧化酶。

生物转化过程分为两相：I相反应包括氧化、还原或水解，主要由肝微粒体的细胞色素P₄₅₀酶系（混合功能氧化酶）以及存在于细胞浆、线粒体、血浆、肠道菌群中的非微粒体酶催化。II相反应为结合反应，经过氧化反应的药物可在相应酶催化下，与葡萄糖醛酸、乙酰基、甘氨酸、硫酸等结合，使活性下降并易于排泄。

药物的生物转化受多种因素影响：

1. 年龄胎儿和新生儿肝微粒体中药物代谢的酶活性很低，对药物的敏感性比成人高，常规剂量就可能出现很强毒性。老年人的药物代谢功能也会降低。

2. 遗传差异不同种族和不同个体间由于遗传因素的影响，对同一药物的代谢存在极为显著的差异。

3. 病理状态肝炎患者的葡萄糖醛酸结合反应和硫酸结合反应受阻，对乙酰氨基酚的半衰期比正常患者长33%。

4. 药物诱导和抑制许多药物对肝药酶具有诱导或抑制作用，直接关系到药物的清除速率，改变药物作用的持续时间与强度。肝药酶的诱导剂包括苯巴比妥和其他巴比妥类药物、苯妥英钠、卡马西平、利福平、水合氯醛等，这些药物的共同特点是：亲脂、易与细胞色素P₄₅₀结合并具有较长的半衰期。抑制剂包括氯霉素、对氨基水杨酸、异烟肼、和保泰松等，药物代谢的抑制常与抑制剂的血药浓度有关。因此，在合理用药时必须注意这些问题，防止疗效降低或毒性增强。

第四节 药物的排泄

药物的原形或其代谢产物通过排泄器官排出体外的过程称为排泄（excretion）。药物可通过肾、肺、胆囊、唾液、乳腺、汗腺排泄。

1. 肾排泄肾脏是最主要的排泄器官，肾排泄是肾小球滤过、肾小管重吸收及肾小管分泌的总和。

⑴ 肾小球滤过肾小球毛细血管通透性大，分子量低于20000的物质均能通过，游离型药物及药物代谢物均能通过肾小球滤过进入肾小管。

⑵ 肾小管分泌肾近曲小管分泌药物为主动转运过程，包括两个主动转运系统，一个主动分泌弱酸性药物，一个主动分泌弱碱性药物。两个系统均为非特异性，若有两个分泌机制相同的药物合并应用，可发生竞争性抑制。如丙磺舒属酸性药物，可抑制其他酸性药物如对氨基水杨酸、吲哚美辛、青霉素及氨甲蝶呤的分泌。许多药物与主动转运系统的亲和力大于与血浆蛋白的亲和力，所以肾小管排泌药物不受血浆蛋白结合率的影响。

⑶ 肾小管的重吸收肾小管是脂类屏障，其重吸收主要是简单扩散。脂溶性大的药物易被再吸收，排泄缓慢，如硫喷妥钠经肾小球滤过后几乎全部重吸收；相反一些极性大的药物如甘露醇及六烃季铵易于排泄；药物代谢物极性通常大于原形药，易被排泄。此外，尿液pH影响药物的解离度，进而影响药物的重吸收。碱化尿液使酸性药物在尿中离子化，酸化尿液使碱性药物在尿中离子化，可阻止药物重吸收，从而加速药物排泄，这是药物中毒常用的解毒方法。

2. 胆汁排泄药物自胆汁排泄与肾脏排泄相似，肝脏至少有三个彼此独立的载体主动转运系统，分别转运阴离子（有机酸类如对氨基马尿酸、磺溴酞、青霉素等）、阳离子（有机碱类如奎宁、红霉素等）和中性化合物如强心苷等。肝脏排泌有机酸和有机碱至胆汁的机制与肾小管排泌这些物质的机制相似，也存在同类药物相互竞争的现象，如丙磺舒抑制利福平及吲哚美辛的胆汁排泄。部分药物如苯巴比妥、吲哚美辛、卡马西平、洋地黄毒苷在肝细胞与葡萄糖醛酸等结合后排入胆汁，随胆汁到达小肠后水解，游离药物被重吸收，称为肝-肠循环（hepato-enteral circulation）。在胆道引流的患者，经胆汁排泄药物的血浆半衰期将显著缩短，如氯霉素、洋地黄毒苷等。

肝脏损伤时胆汁分泌减少，同时降低药物代谢率，可能导致丙磺舒、地高辛、毒毛花苷、已烯雌酚出现毒性反应。

半衰期（haif-life，t_1/2）有生物半衰期（biological haif-time）和血浆半衰期（plasma haif-time）。生物半衰期是指药物效应下降一半的时间。血浆半衰期是指药物的血浆浓度下降一半所需要的时间。药动学计算的是血浆半衰期（t_1/2），即药物消除半衰期。用min或h表示。t_1/2是药动学研究中最重要的参数，用于估计药物消除或蓄积情况、制定或调整给药方案等。t_1/2可因用药剂量、年龄、蛋白结合率、联合用药、肝脏和肾脏疾病、影响尿排泄的pH等因素而改变。多次给药和单次给药后的t_1/2可能也不同，因为多次给药后可能诱导肝药酶或激发肾脏转运机制。由于部分组织器官可储存药物或活性代谢物，有些药物的作用机制具有特殊性等原因，药物的生物半衰期可明显长于血浆半衰期，如多数β肾上腺素受体阻断药的血药浓度下降要比其降压作用下降快得多，因此尽管它们的血浆半衰期为4～6小时，但每天只需给药一次。