4.1 Brief introduction about COVID-19 and coronavirus life cycle在线视频

大家好 我叫花兰

是一名经过训练的计算化学家

我在（计算化学）方法论开发

以及基于计算技术的药物研发

方面拥有多年经验

目前 我在GHDDI工作

主要负责应用计算机技术

协助药物研发项目

欢迎大家来到本次课堂

今天的主题是

计算机模拟技术

及其在新型冠状病毒

药物研发中的应用

这是本课程的大纲

我将简要介绍

新型冠状病毒

和相关冠状病毒的

生命周期

这对于找到潜在的

治疗方案（有重要意义）

然后

我将介绍计算机技术

在药物研发中的一般应用

我将专门讨论蛋白质

与其配体之间的相互作用

预测及其应用

然后

我将为大家演示一个案例

即如何使用计算机技术

来靶向SARS-CoV-2 3CL蛋白酶

众所周知

新型冠状病毒疫情的现状

是非常严峻的

根据世界卫生组织的统计

截至到5月10日

已有大约400万例确诊病例

274,000多人死于这种疾病

我们可以看到

自一月份以来

新冠病毒传播迅速

尤其是在二月份之后

确诊病例的数量急剧增加

这是一场大流行病

该疾病是由冠状病毒的

新株SARS-CoV-2引起的

各位可以看到病毒的结构

它具有可以被宿主受体

识别的刺突蛋白

然后进入宿主细胞复制及释放

我们将在下一张幻灯片中

进行讨论

其迅速增长表明

与SARS或MERS流行相比

由于多种原因

新冠病毒的传播性更高

其中一个原因是

存在无症状感染者

而且这种病毒的潜伏期长

且具有高度传染性

由于这种病毒

很有可能会长期存在

因此在人们达到集体免疫之前

很可能需要经历这种病毒的

几轮爆发周期

现在迫切需要找到

能够阻止新冠病毒

大流行的治疗方法

尽管一些潜在的药物

或治疗已经在做临床实验

我们仍然需要一个

设计精良的随机临床试验

来证明这些治疗方案的

有效性和安全性

例如瑞德西韦和氯喹等

在本幻灯片中

我将简要介绍

冠状病毒的生命周期

及可能的治疗方案

这是2016年发表在

《自然评论》的一篇文章中

的一个图表

该图表描述了（冠状病毒的）

复制周期和相关的治疗方案

冠状病毒可以通过

两种不同方式进入宿主细胞

一种是通过内吞途径

通过将S糖蛋白的

RBD与ACE2等

宿主受体进行结合

从而触发病毒和

宿主细胞膜的构象变化和融合

另一种方法是

通过细胞表面非内吞途径

在S蛋白被宿主

蛋白酶如TMPRSS2激活

并裂解后进入宿主细胞

当病毒进入细胞时

它将释放核衣壳和病毒RNA

用于将ORF1a / b转化为复制酶

从而形成多蛋白pp1a和pp1ab

这些蛋白质也将被

3CLpro和PLpro裂解

从而产生NSP

这些非结构蛋白（NSP）

接着形成了复制-转录复合体

使病毒能够进行基因组复制

并产生核糖体RNA

将其转变为结构蛋白

和辅助蛋白

由此

病毒就能够进入细胞中

同时

新病毒将从宿主细胞中释放出来

并开始另一个循环

这里我列出来了

三个有效的病毒靶标

这里用红色标注出了

更多的基于病毒的治疗方案

我将作为演示案例的是

其中一个病毒靶标

3CL蛋白酶

其他基于宿主的治疗靶标

在图中以蓝色显示

鉴于当前严重的

新冠病毒大流行情况

如何使用计算技术

帮助药物研发

从而攻克这一疾病难关

显得尤为重要

我将简要介绍一下

计算机技术通常是

如何协助药物研发过程的

在“靶标识别和确认”阶段

我们应用了一些识别方法

对于我们感兴趣的靶标

我们可以使用不同的方法

来预测其蛋白质结构

此外

我们也有一些方法

可以用于预测靶标的成药性

在“苗头化合物发现”阶段

一项重要的应用是

用虚拟筛选寻找新的

苗头化合物

此外

我们还可以使用创新化学

或基于深度学习的方法

来设计新的（化合物）库

在“苗头化合物到

先导化合物”及

“先导化合物优化”阶段

我们可以根据结构

进行合理的药物设计

也可以进行创新药物设计

有方法可以预测受体结合活性

它能对化合物进行排名打分

从而为药物化学家提供建议

结合动力学对细胞效能也非常重要

这里也有预测方法

众所周知

要使化合物成为药物

类药物的性质非常重要

这里也有一些用于预测

ADME和毒性的方法

还有一些数学模型

可以预测PK / PD特性

这对于制造药物非常重要

接下来

我将讨论与药品

有效性相关的一个重要因素