当前课程知识点:药剂学 > 制剂新技术 > 微囊的制备技术及质量评价方法 > 微囊的制备技术及质量评价方法
本次课
我们将学习
微囊的制备技术及质量评价方法
微囊的制备技术可归纳为
物理化学法
物理机械法和化学法
在实际研究中
应根据药物和囊材的性质
微囊的粒径
药物释放要求及靶向性要求
选择适宜的制备技术
首先
介绍物理化学法
物理化学法亦称相分离法
是在囊心料与囊材的混合物中
加入另一种物质
通常是无机盐
或采用其他手段
降低囊材的溶解度
使囊材从溶液中凝聚出来
并沉积在囊心料的表面形成囊膜
最后使囊膜硬化的微囊制备技术
其微囊化步骤大体可分为四步
依次为囊心物的分散
囊材的加入
囊材的沉积和囊材的固化
相分离法又分为
单凝聚法
复凝聚法
溶剂-非溶剂法
改变温度法和液中干燥法
本讲中我们主要介绍
单凝聚法和复凝聚法
单凝聚法是
相分离法中较常用的一种
它是在高分子囊材
比如明胶溶液中加入凝聚剂
以降低高分子材料溶解度
凝聚成囊的方法
它的原理是
将药物分散在明胶材料溶液中
加入具有强亲水性质的凝聚剂
如硫酸钠或乙醇
加入凝聚剂后
明胶分子水合膜中的水分子
会与凝聚剂结合
使明胶的溶解度降低
最后从溶液中析出
形成凝聚囊的方法
但这种凝聚是可逆的
所以需要交联固化
使其成为不凝结
不粘连
不可逆的球形微囊
这就是单凝聚法的制备流程图
单凝聚法制备微囊的成囊条件
主要包括以下五个方面
第一是凝聚系统的组成
我们可用三元相图
来寻找成囊系统产生凝聚的组成范围
如图为明胶-水-Na2SO4三元相图
其中A、B、C分别指溶液区
凝聚区和絮接区
当Na2SO4溶液滴加到5%的明胶水溶液中时
于B区上界线处
会发生相分离
且使体系变得不透明
随着Na2SO4浓度的增加
不透明体系向B区下界线靠近
提示凝聚相的量亦增加
然而
如果加入Na2SO4的量太多
则明胶将凝聚成胶凝的团块
即转向进入C区
因此
对微囊化来说
最适宜的凝聚系统的组成范围就是B区
第二是明胶溶液的浓度和温度
增加明胶浓度可加速凝胶
当明胶浓度相同时
温度越低
越易凝胶
故通常明胶应该在37℃以上凝聚成凝聚囊
若温度较低
粘度增大反而产生胶凝
第三是药物及凝聚相的性质
药物应该难溶于水
但又不能过分疏水
否则只能形成不含药物的空囊
微囊化的难易取决于明胶同药物的亲和力
亲和力越强
越易被微囊化
第四
是凝聚囊的流动性
及其与水相之间的界面张力
明胶之所以成为较常用的载体材料
就是由于明胶中有氨离子
当pH在3.2-3.8之间的时候
可吸附较多的水分子
从而降低凝聚囊与水相间的界面张力
使凝聚囊具有较好的流动性
更易于分散成囊
第五是交联固化
由于这种成囊是可逆
故必须加入固化剂固化
常用的固化剂为甲醛
其最佳pH范围是8-9
它通过胺醛缩合反应
使明胶分子互相交联
固化
与单凝聚法不同
复凝聚法
是指使用两种带相反电荷的高分子材料
作为复合囊材
在一定条件下交联
且与囊心物凝聚成囊的方法
复凝聚法是经典的微囊化方法
它操作简便
容易掌握
适合于难溶性药物的微囊化
复凝聚法中常用的可作为复合囊材的有
明胶与阿拉伯胶
海藻酸盐与聚赖氨酸
海藻酸盐与壳聚糖
海藻酸与白蛋白
白蛋白与阿拉伯胶等
这是复凝聚法制备微囊的工艺流程
以阿拉伯胶
和明胶作复合囊材为例
药物先与阿拉伯胶相混合
制成混悬液或乳剂
此时
带负电荷的阿拉伯胶体相为连续相
药物为分散相
随后在40-60℃温度下
将其与等量明胶溶液混合
然后用稀酸调节pH至3.8到4
使明胶全部带正电荷后
与带负电荷的阿拉伯胶交联凝聚
并包裹药物
形成微囊
复凝聚法
及单凝聚法均能很好地使固态
或液态的难溶性药物微囊化
但药物表面必须被囊材凝聚相所润湿
从而使药物混悬或乳化于该凝聚相中
才能随凝聚相分散而形成微囊
因此可根据药物性质适当加入润湿剂
此外
还可通过控制温度
或加水稀释等操作
使凝聚相保持一定的流动性
这是保证成囊性良好的必要条件
接下来
讲解微囊制备技术中的物理机械法
本法是在气相中进行微囊化
将囊心物与囊材的混合液
同时分散成雾滴状
并使之迅速蒸发或冻结成微囊的方法
常用的有
喷雾干燥法
喷雾冻凝法
流化床包衣法等
本次课主要介绍喷雾干燥法
喷雾干燥法又称液滴喷雾干燥法
可用于固态或液态药物的微囊化
该法是先将囊心物分散在囊材溶液中
再将此混合物用气流雾化
使溶解囊材的溶剂迅速蒸发
囊材凝固于囊心物周围而形成微囊
喷雾干燥过程一般在5~30s内完成
特别适合对耐热性差的囊心物
和易相互粘结的微囊进行干燥
可得到性能良好的粉末状微囊
但其在微囊壁膜上易形成较大孔洞
且设备成本高
该法中喷雾器是关键部件
它应满足
喷出的雾滴均匀
喷雾器结构简单
生产能力大
能量消耗低及操作容易等要求
这是喷雾干燥过程的示意图
接下来
简单介绍一下化学法
化学法
是利用单体
或高分子材料通过聚合反应
或缩合反应
产生囊膜
而制成微囊的方法
本法的特点是不加凝聚剂
须常先制成W/O型乳状液
再利用化学反应交联固化
主要包括
界面缩聚法和辐射交联法两种
最后
介绍一下微囊的质量评价方法
对微囊的质量评价
应符合《中国药典》
2015年版四部通则9014项下的规定
包括
有害有机溶剂残留量的检测
微囊中药物含量测定
微囊的形态
粒径及其分布
该项目可采用光学显微镜
扫描或透射电子显微镜观赏形态
微囊形态应为圆整球形
或椭圆形的封闭囊状物
用带目镜测微仪的光学显微镜
测定粒径时
至少观察500个微囊
并将粒径范围划分为若干单元
微囊中药物的载药量和包封率
在药典中具体规定了载药量
包封率
包封产率的计算方法
在这里就不作详细解释
载药量和包封产率的高低
取决于采用的工艺
如喷雾干燥法和空气悬浮法
可制得包封产率95%的微囊
而用相分离法
制得的微囊包封产率常为20~80%
微囊中药物的释放速度
可采用桨法
试样置薄膜透析管内转篮法
和流池法等进行测定
-药剂学的基本概念与学科任务
-药物剂型
--药物剂型
-药用辅料
--1.3 药用辅料
-绪论--习题
-液体制剂的概念、分类和特点
-增加药物溶解度的方法以及增溶剂、助溶剂、潜溶剂的概念
-表面活性剂的概念及分类
-表面活性剂的基本性质及在药物制剂中的应用
-药物微粒分散系的概念、基本特性
-絮凝和反絮凝
-低分子溶液剂的概念、特点、稳定性及制法
-高分子溶液的剂的概念、特点、稳定性及制法
-混悬剂的概念、分类、特点及制法
-混悬剂的稳定性
--混悬剂的稳定性
-乳剂的概念、分类和特点
-乳剂的处方组成以及乳化剂的选择
-乳剂的制备方法及稳定性
-习题--作业
-水的处理
--水的处理
-热原的去除与检查
--热原的去除与检查
-灭菌
--3.2.3 灭菌
-注射剂的制备
-习题--作业
-药物的溶出速度
--药物的溶出速度
-粉体学基础
--粉体学基础
-散剂的定义、分类及特点
-散剂的制备
--散剂的制备
-散剂的质量要求
--散剂的质量要求
-颗粒剂的定义、分类及特点
-颗粒剂的制备
--颗粒剂的制备
-颗粒剂的质量要求
--颗粒剂的质量要求
-散剂及颗粒剂习题--作业
-片剂的定义、分类及特点
-片剂常用辅料
-- 片剂常用辅料
-片剂的制备方法
--片剂的制备方法
-片剂的包衣
--片剂的包衣
-片剂制备中可能发生的问题及原因分析
-片剂的质量要求
--片剂的质量要求
-习题--作业
-胶囊剂的定义及特点
-胶囊剂的分类
--胶囊剂的分类
-胶囊剂的内容物与囊材
-胶囊剂的制备
--胶囊剂的制备
-胶囊剂的质量要求与包装
-总结
--总结
-习题--作业
-栓剂的概念、历史和分类
-栓剂的作用特点
--栓剂的作用特点
-影响栓剂药物吸收的因素
-栓剂的处方组成及制备方法
-置换价
--置换价
-栓剂的包装贮存与质量要求
-新型栓剂
--新型栓剂
-总结
--总结
-软膏剂概述
--软膏剂概述
-软膏剂的基质及附加剂
-软膏剂的制备方法
--软膏剂的制备方法
-软膏剂包装存储及质量要求
-乳膏剂概述及基质
--乳膏剂概述及基质
-乳膏剂的制备及包装储存与质量要求
--Video
-总结
--总结
-栓剂及软膏剂习题--作业
-气雾剂的概念及特点
-气雾剂的分类及组成
-气雾剂的制备及质量要求
-习题--作业
-固体分散技术概念、特点、类型及速释原理
-常用载体材料
--常用载体材料
-固体分散体制备技术及物相鉴别方法
-包合物的概念、特点和分类
-包合物常用载体材料
-常用包合技术及物相鉴别方法
-微囊与微球
--微囊与微球基本概念、药物微囊与微球化的目的以及微囊与微球中药物的释放机制
-常用的药物微囊或微球化材料
-微囊的制备技术及质量评价方法
-习题--作业
-缓控迟释制剂的概念和特点
-设计缓控释制剂的目的、要求及需要考虑的因素
-控制药物释放的机制—溶出机制
-控制药物释放的机制—扩散机制
-控制药物释放的机制—溶蚀和扩散相结合
-控制药物释放的机制—渗透压机制
-控制药物释放的机制—离子交换释药原理
-口服择时释药系统
--口服择时释药系统
-口服定位释药系统
--口服定位释药系统
-缓控释制剂的质量评价
-习题--作业
-靶向制剂的提出、概念、特点及其分类
-被动靶向制剂
--被动靶向制剂
-主动靶向制剂
--主动靶向制剂
-物理化学靶向制剂
--物理化学靶向制剂
-概述(概念、透皮吸收途径、吸收特点)
-影响药物透皮吸收的因素和促进药物透皮吸收的方法
-透皮给药制剂--习题