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物理化学靶向制剂
是应用某些物理化学方法
使靶向制剂在特定部位发挥药效的制剂
下面我们用一个图进行一下简单的说明
通常物理化学靶向制剂
可通过介入手段
或者磁场的控制通过血液到达靶部位后
基于体内或体外特定的物理条件
如光声和热
化学方法
如氧化还原
或者酶的刺激
载体或修饰分子的成分结构
或构型会发生变化
释放出药物
从而实现药物在靶部位的释放
因此
我们可以根据需用的物理化学手段不同
将物理化学靶向制剂分为动脉栓塞靶向制剂
磁性靶向制剂
热敏靶向制剂
pH敏感靶向制剂等
肿瘤动脉栓塞疗法
是将抗癌药物制剂选择性
注入癌组织的微动脉内
使微动脉发生机械性栓堵
以阻断癌细胞增殖所需营养来源
并定向释出药物
杀伤癌细胞的治疗方法
如图所示
图中2的位置有个很大的突起
这就是动脉瘤
我们将含药微球经动脉导管输送到动脉瘤处
阻断了血液的供给
血液从其他支路流出
同时栓塞处的药物不断释放出来
发挥药效以治疗肿瘤
目前
动脉栓塞靶向制剂多为
含抗癌药物的微球或微囊类
其基质有乙基纤维素
聚乳酸
白蛋白
淀粉
硅橡胶及琼脂聚糖等
磁性靶向制剂
系将药物与磁性物质
通过适当的载体制成稳定体系
在足够强的体外磁场作用下
使药物在体内定向移动
定位浓集并释放
从而集中在病灶靶区发挥疗效的剂型
如图所示
我们在小鼠身体局部放置了一块永磁铁
在磁场的驱动下
药物载体在肿瘤部位蓄积
由于磁性材料本身具有一定的磁造影成像功能
因此我们可以通过磁共振成像仪
也就是
我们常说的MRI成像仪
观察磁性靶向制剂在体内的运行情况
由于磁性靶向制剂不仅具有靶向性
同时还具有可监控性或者叫做可视性
因此成为目前最具潜力的靶向系统
目前磁性靶向制剂有磁性微球
磁性脂质体
磁性纳米微粒等
它们均由药物
磁性物质
载体材料组成
通过载体材料将磁性材料
和药物包裹在一起
而常用的磁性材料有
四氧化三铁磁粉
纯铁粉
铁磁流体
磁性合金材料
铁氧体磁性材料
羧基铁等
载体材料有白蛋白
乳胶
PEG
中性葡聚糖
淀粉
磷脂酰胆碱
乙基纤维素
聚烷基氰基丙烯酸酯
氨基酸聚合物
聚多糖等
药物有多柔比星
5-氟尿嘧啶
甲氨蝶呤
丝裂霉素
米托蒽醌
顺铂
放射菌素
葡萄糖球菌蛋白
肝素
胰岛素等
磁靶向制剂的优点有很多
例如
磁靶向制剂的粒径小
具有良好的生物相容性和降解性
毒性低或无毒
高效
甚至可以说是通用的主动靶向功能
可以适用于大多数的药物
同时它也不会像光一样
受到组织深度的影响
但是
目前仍有两个急需解决的问题
那就是体外磁场的性质
应与药物和机体相适应
如
磁场强度
磁场使用时间等
都会影响靶向性
如何选取体外磁场
对磁性靶向制剂的应用会有较大影响
另一个问题
就是如何进一步优化磁性靶向制剂的性能
如利用调节粒径或表面修饰等来提高载药率
稳定性
增加靶向性
防止磁性颗粒聚集阻塞血管等
接着就是
pH敏感靶向制剂
其常见的类型有2种
分别是pH敏感胶束和pH敏感脂质体
如图所示
大多数实体瘤的pH值低于周围正常组织的pH值
而细胞内涵体和溶酶体的pH为5.0~6.0
呈弱酸性
因此
我们可以利用药物载体
将pH敏感胶束经血液运行至靶组织
利用这两种pH值的梯度变化而释放药物
例如
通过对酸敏感的化学键
将亲脂聚合物与亲水聚合物
连接形成双亲性聚合物
该聚合物形成的胶束
可在特定的pH环境中解聚
从而释放出其中包封的药物
第二种就是pH敏感脂质体
它是一种
具有细胞内靶向
和控制释药的功能性脂质体
其原理是在低pH时
所用的脂质材料
发生质子化而引起六角晶相的形成
导致膜融合释药
例如
采用二棕榈酰磷脂酰胆碱
和十七烷酸磷脂为脂质材料制备的脂质体
其pH值从7.4降至5.0-6.0时
pH敏感脂质体发生结构改变
促使脂质体膜与溶酶体膜融合
将携带的药物释放于靶细胞中
增加了组织对药物的摄取量
但稳定性限制了pH敏感脂质体的应用
如在储存中可自发转变成六角晶相
从而诱发聚集
融合及药物渗漏
进入体内后
受血浆成分的影响
也易致脂质体不稳定
药物渗漏增加
因此
为了提高pH敏感脂质体的体内外稳定性
和进一步提高其靶向性
人们研制出pH敏感免疫脂质体
pH敏感长循环脂质体
pH敏感前体脂质体
多聚物pH敏感脂质体等新型脂质体
目前的热敏靶向制剂
以热敏脂质体为主
热敏脂质体
是一种能携载药物
并能在温热条件释放药物的脂质体
借助病变部位的升温可实现药物靶向传递
其释药机制主要基于脂质体的相转变过程
脂质体
由具有特定低临界温度的磷脂组成
如图所示
当环境温度低于脂质体的低临界溶液温度时
磷脂双分子层呈致密排列的胶晶态
流动性和通透性均较小
内容物
很难透过脂质体膜扩散出来
而脂质体
受热温度
升到低临界温度以上时
组成脂质体膜的磷脂分子运动加强
如旋转
移动
翻转
摆动等
磷脂双分子层
由原本致密排列的胶晶态转变为
疏松混乱的液晶态
此时
相邻的磷脂分子之间距离增加
膜的厚度减小
脂质体膜的流动性和通透性大大增加
短时间内释放药物到受热靶部位
增加了药物在局部加热靶部位的分布
因此
根据这个原理
用相变温度较低的类脂
制备的脂质体
在未加热的器官中药物浓度比较低
对正常细胞产生的杀伤作用很小
使化疗药物所致的恶心
呕吐等副作用明显降低
减轻了病人的痛苦
增加了用药的顺应性
而当机体全身或局部温度升高到41~42℃时
就可以引起脂质体迅速释放内含药物
发挥药效
目前
制备热敏脂质体的脂质材料
常以二棕榈酰磷脂酰胆碱
DPPC为主
通过加入其他不同碳链长度的磷脂
来调节脂质体膜的释放特性
热敏脂质体治疗肿瘤的机制
是EPR效应和热疗共同作用的结果
脂质体药物可以从肿瘤血管壁的空洞渗出
这利用的是EPR效应
当局部受热后
肿瘤血管壁孔径的尺寸增加
从而增加脂质体药物的渗出速度
这是热疗的作用
热敏脂质体局部受热后
释放药物至肿瘤脉管系统
和肿瘤细胞间质
这是我们刚刚提到的热敏脂质体的释药机制
因此
热敏脂质体可以很好的提高药物的靶向性
但是
热敏脂质体的稳定性较差
为了更好的提高热敏脂质体的稳定性和靶向性
又进一步研发了热敏长循环脂质体
热敏磁性脂质体
热敏免疫脂质体和多聚物热敏脂质体等
其中
热敏长循环脂质体
是在热敏脂质体的基础上
嵌入亲水性大分子聚合物
如聚乙二醇
按照长循环脂质体的隐性化原理
可以增加脂质体与巨噬细胞之间的空间位阻
以减少巨噬细胞对热敏脂质体的摄取
热敏磁性脂质体
是在热敏脂质体中加入磁性物质
如四氧化三铁纳米颗粒
将身体局部施加固定磁场
当热敏磁性脂质体达到靶向部位后
通过加热控制药物的释放
是将磁场和热疗相结合的双重靶向
热敏免疫脂质体
是将单克隆抗体连接到热敏脂质体表面
同时在体外进行加热控释
通过抗原抗体反应的专一性
增加靶细胞对药物的摄取
多聚物热敏脂质体
是将热敏多聚物镶嵌到脂质体表面
或作为稳定剂制备热敏脂质体
使多聚物在脂质体表面形成亲水性薄膜
从而稳定脂质体
除此之外
近十年还出现了一种光敏感靶向制剂
目前还正在研发过程中
根据释药机理的不同
可分为光敏剂和光热转换制剂两种
光敏剂呢主要用于光动力疗法中
而光热转换试剂主要用于光热治疗中
注射光敏药物进入体内
由于EPR效应或者主动靶向分子的作用
药物会在病灶部位浓集
当光照激发光敏剂
如porphyrin后
光敏剂就会释放出大量的单线态氧
从而杀死肿瘤细胞
但是光敏剂本身是无毒的
所以没有光照的位置
就不会对人体产生毒害作用
大大提高了药物的靶向性和安全性
而对于光热转换试剂而言
它可以将近红外
或者红外线的光能转换为热能
利用正常组织和肿瘤组织之间
对热的敏感性和耐受性不同
而杀死肿瘤细胞
不伤害正常组织
但光对人体组织的穿透性有限
如图所示
紫外可见光不能穿透皮肤
多用于皮肤癌的治疗
近红外光的穿透性大概1cm
根本无法进入深组织
微波的穿透性可达4-7cm
超声可达15-25cm
只有X射线可以完全穿透组织
治疗身体内部疾病
因此
科学家们更多的开始思考
能否用超声波或者X射线来激发药物的释放
以获得更加安全有效的治疗方案
-药剂学的基本概念与学科任务
-药物剂型
--药物剂型
-药用辅料
--1.3 药用辅料
-绪论--习题
-液体制剂的概念、分类和特点
-增加药物溶解度的方法以及增溶剂、助溶剂、潜溶剂的概念
-表面活性剂的概念及分类
-表面活性剂的基本性质及在药物制剂中的应用
-药物微粒分散系的概念、基本特性
-絮凝和反絮凝
-低分子溶液剂的概念、特点、稳定性及制法
-高分子溶液的剂的概念、特点、稳定性及制法
-混悬剂的概念、分类、特点及制法
-混悬剂的稳定性
--混悬剂的稳定性
-乳剂的概念、分类和特点
-乳剂的处方组成以及乳化剂的选择
-乳剂的制备方法及稳定性
-习题--作业
-水的处理
--水的处理
-热原的去除与检查
--热原的去除与检查
-灭菌
--3.2.3 灭菌
-注射剂的制备
-习题--作业
-药物的溶出速度
--药物的溶出速度
-粉体学基础
--粉体学基础
-散剂的定义、分类及特点
-散剂的制备
--散剂的制备
-散剂的质量要求
--散剂的质量要求
-颗粒剂的定义、分类及特点
-颗粒剂的制备
--颗粒剂的制备
-颗粒剂的质量要求
--颗粒剂的质量要求
-散剂及颗粒剂习题--作业
-片剂的定义、分类及特点
-片剂常用辅料
-- 片剂常用辅料
-片剂的制备方法
--片剂的制备方法
-片剂的包衣
--片剂的包衣
-片剂制备中可能发生的问题及原因分析
-片剂的质量要求
--片剂的质量要求
-习题--作业
-胶囊剂的定义及特点
-胶囊剂的分类
--胶囊剂的分类
-胶囊剂的内容物与囊材
-胶囊剂的制备
--胶囊剂的制备
-胶囊剂的质量要求与包装
-总结
--总结
-习题--作业
-栓剂的概念、历史和分类
-栓剂的作用特点
--栓剂的作用特点
-影响栓剂药物吸收的因素
-栓剂的处方组成及制备方法
-置换价
--置换价
-栓剂的包装贮存与质量要求
-新型栓剂
--新型栓剂
-总结
--总结
-软膏剂概述
--软膏剂概述
-软膏剂的基质及附加剂
-软膏剂的制备方法
--软膏剂的制备方法
-软膏剂包装存储及质量要求
-乳膏剂概述及基质
--乳膏剂概述及基质
-乳膏剂的制备及包装储存与质量要求
--Video
-总结
--总结
-栓剂及软膏剂习题--作业
-气雾剂的概念及特点
-气雾剂的分类及组成
-气雾剂的制备及质量要求
-习题--作业
-固体分散技术概念、特点、类型及速释原理
-常用载体材料
--常用载体材料
-固体分散体制备技术及物相鉴别方法
-包合物的概念、特点和分类
-包合物常用载体材料
-常用包合技术及物相鉴别方法
-微囊与微球
--微囊与微球基本概念、药物微囊与微球化的目的以及微囊与微球中药物的释放机制
-常用的药物微囊或微球化材料
-微囊的制备技术及质量评价方法
-习题--作业
-缓控迟释制剂的概念和特点
-设计缓控释制剂的目的、要求及需要考虑的因素
-控制药物释放的机制—溶出机制
-控制药物释放的机制—扩散机制
-控制药物释放的机制—溶蚀和扩散相结合
-控制药物释放的机制—渗透压机制
-控制药物释放的机制—离子交换释药原理
-口服择时释药系统
--口服择时释药系统
-口服定位释药系统
--口服定位释药系统
-缓控释制剂的质量评价
-习题--作业
-靶向制剂的提出、概念、特点及其分类
-被动靶向制剂
--被动靶向制剂
-主动靶向制剂
--主动靶向制剂
-物理化学靶向制剂
--物理化学靶向制剂
-概述(概念、透皮吸收途径、吸收特点)
-影响药物透皮吸收的因素和促进药物透皮吸收的方法
-透皮给药制剂--习题


