6.4.1 Dug Discovery on Virus-Host Interactions (1)在线视频

讲座的第三部分

我要讲的是如何基于病毒

对宿主细胞的依赖性

以及我们的免疫反应进行药物研发

我称之为病毒和宿主之间关系的重置

我提到过

抗病毒治疗可以针对病毒本身

比如说针对病毒中的特定酶

所以叫直接抗病毒治疗

这些直接抗病毒药物

针对的是病毒的靶点

它们也是直接针对特定病毒的

这是很好的

这类药物具有良好的特异性

但是这类药物需要注意耐药性的问题

因为病毒基因容易发生变异

从而进化出耐药性

另外

对于新出现的流行性病毒

比如COVID-19

当一个新的病毒出现的时候

就需要很长时间

来开发一个特异性的抗病毒药物

还以COVID-19为例

当你真正开发出一个

有效药物的时候

可能已经没有病人需要治疗了

另一个策略是

我们可以针对病毒所需要的宿主靶点

其实我刚才也提到了

在人体细胞中

有很多的宿主因子

是病毒所需要的

这些因子可能是被

很多不同的病毒所共同需要的

所以通过针对这些共同的靶点

我们可以生产出真正的

广谱抗病毒药物

也就是说一种药物

可以治疗很多不同种类的病毒感染

同时由于抗病毒治疗针对的

是人类的靶点

所以病毒很难进化出耐药性

因为这种情况下药物

不会与病毒蛋白结合

但也有人担心

如果你的药物针对宿主靶点

可能也会影响这些靶点的正常功能

造成潜在的危害

这两种方法

每一类都有优点和缺点

而且他们其实是很互补的

举个例子

针对病毒

针对病毒靶点治疗是很常见的

既然我讲的是病毒宿主相互作用

那我就多给大家举一些

宿主靶向策略的例子

也是真正得益于

病毒宿主相互作用研究的应用

大家可能会听到

氯喹或者羟氯喹这个药物

这些都是为了治疗

疟疾而开发的老药

但是在针对很多不同病毒的

研究过程中

人们发现氯喹是一个广谱的

抗病毒药物

至少在细胞和动物中是这样

以新型冠状病毒肺炎（COVID-19）为例

虽然很遗憾临床试验

并没有显示出它具有显著的积极作用

尽管如此

氯喹在细胞实验中

还是被证明具有广谱抗病毒的作用

它是怎么做到的呢？

氯喹实际上是阻断了

病毒进入（宿主细胞）的过程

也就是内吞

就像我刚才提到的病毒颗粒

被宿主细胞内吞过程摄取之后

还有一个下游的酸化步骤

也就是内体的pH值降低

所以，沿着内吞途径成熟

进入所谓的后期内体

这个低pH值

对于病毒膜与内体膜的融合

至关重要

只有膜融合后

病毒颗粒才能被释放到细胞中

而氯喹可以阻断这个酸化过程

这是其抗病毒反应的部分机制

即阻止多种不同种类的病毒侵入

达到广谱的抗病毒效果

另一种针对宿主细胞的策略是

针对宿主细胞的代谢过程

这是一种实验性药物

名为S416

这种抑制剂是作为一种

叫做二氢鸟苷酸脱氢酶（DHODH）

的抑制剂开发的

DHODH是人类RNA合成的一种关键酶

我们知道

RNA是由核苷酸组装而成的

核苷酸

是RNA合成的组成成分

它需要通过特定合成途径进行合成

而DHODH酶就参与了这个合成途径

而这些研究表明

DHODH抑制剂可以对COVID-19

在细胞中的复制有很强的抑制作用

虽然在高浓度的情况下

肯定会影响细胞的生长

但是病毒对这种抑制作用更加敏感

使这种药物具有一定抗病毒药物特性

除了针对宿主因子

即病毒宿主相互作用的“接收”部分

我们还可以针对“抵抗”部分

即抗病毒免疫系统

我们发现在COVID患者中

感染者一个非常大的问题

就是“细胞因子风暴”

病毒感染导致肺部细胞

或者是肺部的免疫细胞

释放大量的细胞因子

这造成了非常严重的副作用

有两个研究表明

如果你能用抗体

针对其中一种叫IL-6的细胞因子

来阻断这种细胞因子风暴

其实

是我们对这种过度反应的

过度抗病毒处理

造成了这些有害的影响

其实我们可以通过

使用针对IL-6的抗体

来控制这种炎症反应

就像我前面提到的

细胞因子或者蛋白质

释放到细胞外环境中

所以，如果你注射抗体

实际上可以阻断这种细胞因子风暴

改善患者对病毒感染的反应

这是一个治疗COVID-19病人的例子

也就是用抗体来调节我们的免疫反应