2.4 Host targeted inhibitors在线视频

我要讨论的第三部分

关于宿主靶向抑制剂

首先

我们应该明确一个问题

为什么我们需要宿主靶向抑制剂呢

屏幕右边显示的是靶向宿主的药物

而左边部分是直接作用于病毒的药物

病毒靶向抑制剂的优势

在于它的靶点十分明确

它的特异性意味着

毒性会相对小一些

然而这类抑制剂最大的缺陷

就是病毒可以很轻易地

针对它们产生突变

而靶向宿主的病毒抑制剂

通常情况下应该都是

广谱的病毒抑制剂

这也就导致它们的毒性

在有些情况会很强

这类抑制剂最大的优势

就是病毒一般很难针对

它们产生突变

因为它们是针对宿主细胞的

而且这类抑制剂

有时候会被作为孤儿药上市

我要提到的第一个

宿主靶点是DHODH

也就是二氢乳清酸脱氢酶

DHODH的运作机制是这样的

它能催化二氢乳清酸

转化成乳清酸

乳清酸会进一步转化成UMP

然后变成UDP UTP

这些产物会被进一步用于RNA合成

因此

如果我们能抑制DHODH的活性

那么理论上来说

我们就能阻止病毒RNA的合成了

DHODH存在于线粒体内

去年

我们的团队发现了一系列新型化合物

可以用作DHODH抑制剂

在屏幕左边

我们可以看到其中活性最强的化合物

RYL-634

我们发现

这种化合物对诸如DENV

ZIKV 肠道病毒EV71

呼吸道合胞病毒（RSV）

和中东呼吸综合症

冠状病毒（MERS-CoV）

等大多数RNA病毒

都有十分显著的抑制作用

今年年初

一支中国科研团队

也被报道正在研发DHODH抑制剂

用作潜在冠状病毒抑制剂

这里显示的是

他们的相关研究数据

在这张表格中

我们可以看到S416

可以十分有效地抑制冠状病毒

S416的EC50值约为17nm

是我目前了解到的

最有效的DHODH抑制剂

因此我觉得它十分具有临床潜力

学界还提出了另一种

针对此次新型冠状病毒的

可行药物治疗途径

即针对炎症的治疗

我们都知道

细胞因子风暴

会给病人带来很多严重的症状

而研究发现

这些严重的病症是靶向宿主细胞的

我们看到的第一种药物是

沙利度胺（Thalidomide，也叫做反应停）

据其临床抗炎症实验显示

沙利度胺可以抑制病毒的复制

此外

它也能抑制NF-ΚB的过度表达

和促炎症细胞因子

因此

它不仅是一种消炎药物

也是一种免疫调节剂

这组数据显示

沙利度胺能减低TNF-α水平

这张表格显示的是

病人体内的炎症细胞因子

和淋巴细胞水平

表格A中

我们可以看到

沙利度胺能降低病人

血清中的炎症细胞因子水平

而在表格B中

病人血清中的淋巴细胞水平

在使用了沙利度胺后提高了

我要提到的第二种药物是

氯喹（Chloroquine）

它是一种很有名的药物

氯喹和与之相关的

羟化氯喹最初都是研发

用于治疗疟疾感染

这篇文章对氯喹的作用机制

进行了详细的讨论

事实上

它真正的作用机制比较复杂

据相关研究显示

它有不同的可能作用机制

比如降低溶酶体的酸度

据推测

氯喹还可能抑制

组织蛋白酶的表达

它可能会抑制蛋白激酶M的表达

干扰病毒体的组装和出芽

此外

氯喹还可以降低

促炎性细胞因子的生成

抑制冠状病毒表面的

S蛋白表达

今年早些时候

一支中国科研团队

在著名期刊《Cell Research》上发表了一篇文章

文章称

体外试验证明

氯喹可以有效抑制冠状病毒

氯喹的EC50值大约为1μm

基于免疫荧光染色

氯喹被证明可以有效阻止病毒感染

除了氯喹

文章还提出

另外两种传统的驱虫药物

也能有效抑制冠状病毒的传染

例如这种化合物氯硝柳胺

它能以0.28μm的活性抑制冠状病毒

这里显示的是

氯硝柳胺（Niclosamide）的化学结构

去年有一支研究团队

在Nature Communication上发表过

一篇关于氯硝柳胺作用机制的文章

他们发现这种药物可以

有效抑制SKP2

加强细胞自噬

从而阻止MERS病毒的复制

这种药物还被提出

可以用作广谱抗病毒药物

在这一页中我们可以看到

另外两种药物

分别是卡莫司他（Camostat）

和萘莫司他（Nafamostat）

这是它们的化学结构

我们知道

冠状病毒利用ACE2 受体

进入宿主细胞

并利用丝氨酸蛋白酶

TMPRSS2激活突刺蛋白

而这两种药物

可以作为TMPRSS2抑制剂

据研究结果显示

它能有效阻止冠状病毒

突刺蛋白的激活

从而阻止病毒进入宿主细胞

我们可以看到这一页数据显示

卡莫司他能抑制冠状病毒进入细胞

另一种药物叫做

奥美拉挫（Omeprazole）

最初作为一种质子泵

抑制剂被研发应用

在最近的一篇线上预印文章中指出

奥美拉挫能增强

抗病毒药物瑞德西韦和

抑肽酶（aprotinin）的活性

这是它的数据曲线

除了以上所提及的药物

一些化疗药物也被指出

能用来对抗冠状病毒

这种策略的作用机制是这样的

增加人体内的MG

即甲基乙二醛（丙酮醛）的水平

我们知道

甲基乙二醛修饰可以让病毒失活

这里显示的是三种被推荐的化疗药物

如BBGD和阿霉素（Doxorubicin）

这三种药物可以让HEK293细胞中的

甲基二乙醛水平提升4倍

这篇预发文章还提出

这三种化疗药物可能

改善此次 COVID-19的症状