凋亡的信号转导通路在线视频

大家好

我是山东大学基础医学院药理学系的陈琳

和大家一起学习

细胞凋亡

自噬与心脑血管疾病研究进展

首先 我们来看细胞的生存与死亡方式

正如我们人类的生老病死一样

我们体内的细胞呢

同样会面临生存和死亡的问题

比如现在肆虐全球的美丽的冠状病毒

它会侵犯我们肺部的细胞

使你的肺泡细胞和肺间质细胞

面临生存或者死亡

生存还是死亡

我们身体中成千上万个细胞

每时每刻都在面临这一选择

我们体内的细胞不仅选择是否死去

还选择了如何死去

传统上

细胞死亡可分为两大类

细胞坏死和细胞程序性死亡

细胞坏死是完全随机的被动死亡

如物理性或化学性的损害因子

及缺氧 营养不良等均导致细胞坏死

程序性死亡是维持细胞内环境稳定

且由基因控制的细胞自主的有序死亡

它包括

凋亡 apoptosis

自噬 autophagy

焦亡

坏死性凋亡

胀亡

铁死亡等等

在我们的心脏中

细胞的死亡形式就涉及到了

necroptosis 坏死

apoptosis

各种形式的apoptosis

比如说死亡受体介导的apoptosis

mitochonsrial 线粒体介导的apoptosis

还有呢 autophagy 自噬等等

另外呢一些其他的比如说

铁死亡 焦亡等也参与其中

首先 我们学习一下

细胞凋亡的分子信号调控通路

它主要包括三种通路

线粒体凋亡通路

mitochondrial apoptosis pathway

死亡受体通路

death receptor apoptosis pathway

内质网感应凋亡通路

ER stress pathway

线粒体凋亡通路

是目前研究最为深入的凋亡通路

在心肌细胞中

线粒体大概占细胞体积的30%

位于靠近细胞膜的位置

这么高的细胞体积占比和位置

都是为了更有效的为心肌供应能量

当线粒体受到刺激时

比如氧化应激

血清剥夺

DNA损伤等情况下

会反应性的释放凋亡前因子

如细胞色素c AIF ENDOG

进而介导凋亡

在这条通路里

有许多蛋白发挥着重要的调控作用

这是我们的线粒体

它在体内呢为我们细胞提供能量

那当外来的一些应激状态

就外来的一些刺激来的时候

线粒体它细胞膜它的通透性就会发生变化

那一些前凋亡因子

就会通过细胞膜然后进入到胞浆中

你比如说cytochrome c 细胞色素c

然后呢还有一些AIF Endo G等等

它们可以诱导凋亡

那以cytochrome c 为例

那cytochrome c 在外来的刺激下

stress情况下

它会从线粒体内进入到我们的胞浆中

进入到胞浆中的线粒体呢

它和apaf-1形成一个复合物

它会使apaf-1寡聚化

然后呢形成apaf-1和cyt-c的复合物

这个复合物进一步招募pro-caspase 9

那它们形成apoptosome

就是这个凋亡体

那这个凋亡体会使 caspase 9

从 pro caspase 9 然后被激活形成有活性的 caspase 9

有活性的 caspase 9 可以进一步的作用于pro-caspase3/6/7

使它们从这个前体转变成有活性的 caspase 3/6/7

而这个 caspase 3 其中是一个关键的这个蛋白

那在 caspase 3 的作用下

可以进一步的来诱导凋亡apoptosis

那你可能要问

这cyto c是怎么从线粒体跑出来的呢

有线粒体上的bcl-2家族蛋白来帮忙

bcl2家族是一个重要的促凋亡

和抗凋亡双相调节蛋白家族

参与了线粒体凋亡通路的精细调节过程

这一家族成员均含有bcl 2同源结构域

称为BH结构域

bcl 2家族蛋白呢

都是含有BH结构域的这些蛋白

你比如说

Antiapoptotic memders

那就说抗凋亡的蛋白

那以 bcl 2和bcl XL为代表

那他们这个家族它含有四个BH的结构域

而Prosoiotooic memders

就是促凋亡的这些蛋白你比如说bax bak bok

它们含有三个这个BH的结构域

那还有一些bh3-only members

它们也是促进凋亡的蛋白

你比如说bid bad

那么它们仅仅还有一个BH结构域

那仅含有一个BH结构域的这种蛋白

可以感知我们外界环境中的这种应激状态

从而诱导细胞凋亡的发生

那具体的cytochrome c是怎么从线粒体内

通过线粒体膜进入到胞浆中的呢

那我们来看

那我们刚才讲了只有BH3-only proteins

那它可以感知外来的一些应激

比如说ROS或者是缺血啊ischemia

那当这种外来的应激来了以后

BH3-only proteins可以感知它

它就会可进一步的

那么来激活我们线粒体膜上的BAX

或者是BAK

那BAX或者是BAK

他们就通过结构的改变形成一个通道

这个通道可以使cytochrome c

从线粒体内转移到线粒体外

进入胞浆中

进而诱导apoptosis凋亡的产生

同时呢BH3-only proteins

它们可以抑制BCL-2-like proteins

也就说他们可以抑制这些抗凋亡蛋白

抗凋亡蛋白被他抑制以后呢

BCL-2那可以抑制BAX或者是BAK

那现在的问题是BH3-only proteins

它可以抑制BCL-2

那BCL-2被抑制以后

对于BAX或者是BAK的抑制作用

就会减弱 减弱了这种作用

就会使BAX或者是BAK它的作用增强

增强的BAX就会使结构发生改变

从而呢在线粒体膜上形成cytochrome c的通道

以利于cytochrome c从线粒体内转移到线粒体外

在生理条件下

BCL-xL或者BCL-2

它是Bax的一个抑制剂

也就是说

它们俩手拉手BCL-2或者BCL-xL

它们抑制了Bax 使Bax呢

不能在线粒体膜上自由的活动

也就呢不可能形成这种结构的改变

不能形成这样一个cytochrome c的通道

这是生理条件下

那一旦外来的应急作用来了以后

那你比如说BH3-only proteins

感知了外来的ROS或者是缺血缺氧

那这时候BCL-xL的作用就被抑制了

那它被抑制以后我们的Bax

那它的相对的抑制作用就会减弱了

那Bax的抑制作用减弱

那从而使Bax呢它的功能增强

那Bax呢就可以在线粒体的膜上

形成这样一个通道

这个通道就促进了

cytochrome c这个红色的cytochrome c

它们从线粒体内转移到线粒体外

这就是线粒体凋亡的蛋白通路

在这条通路中

BCL-2和Bax它们来调控cytochrome c

cytochrome c从细胞线粒体膜通道上流出

从而激活下游的caspase 9

caspase 9被激活后会诱导caspase 3的活化

从而引起细胞的凋亡

死亡受体通路

是指细胞膜上的死亡受体

来介导的信号通路

死亡受体主要有TNFR1 FAS等等

那它们相对应的配体为TNF FASL

以fas为例 它结合fasl后

fas受体能够衔接

fas相关死亡结构域FADD

FADD在其N端区域中

含有死亡效应结构域DED

可以与Pro-caspase8中的DED相互作用

并且将Pro-caspase8募集到Fas周围

fas fadd Pro-caspase8

形成死亡诱导信号复合物DISC

caspase8通过其下游的caspase3传递凋亡信号

线粒体信号通路与死亡受体通路具有交叉影响

比如说

在死亡受体通路中

caspase8可以激活bid

bid是bcl2家族中的只含有BH3结构域的蛋白

它可以激活线粒体凋亡通路

内质网感应凋亡通路

那我们知道内质网的主要功能是合成

折叠分泌蛋白及存储Ca²⁺

各种生理性应激或病理改变

会导致错误折叠或未折叠蛋白的蓄积

引发内质网应激

在正常情况下

内质网中导入未折叠蛋白

和分泌已折叠蛋白之间

存在精妙的平衡

一旦这一平衡被打破

就会造成内质网网腔内蛋白聚集

激活UPR也就是未折叠蛋白反应

以稳定内质网的内稳态

当然异常的钙调节也会激活UPR

内质网应激导致错误折叠蛋白增多

激活UPR

进而呢可以激活IRE1

PERK ATF6

从而增加内质网蛋白折叠能力

降解错误折叠蛋白来稳定内质网内稳态

过度的upr应激长期存在

且无法解决会诱导凋亡

比如IRE1通路可以激活caspase12

进而激活caspase3

同时它可以激活JNK

进一步激活bax等

而perk和atf6可以激活chop

进而抑制bcl2

促进凋亡

这就是细胞凋亡的三条主要的信号转导途径

它们互相联系

形成一个复杂的信号网络

谢谢大家