抗凝血药物之华法林在线视频

各位同学大家好

上节课我们学习了抗凝血药物中

20世纪30年代进入临床的普通肝素

但是普通肝素并非临床的最佳选择

那么后来又出现了哪些新的抗凝血药物呢

这节课我继续为大家介绍

20世纪40年代进入临床的抗凝血药物华法林

它也是一类多靶点药物

可以影响多种凝血因子

华法林属于香豆素类抗凝药

这类药物口服吸收后要参与体内代谢才发挥作用

所以又称为口服抗凝血药物

华法林是香豆素类最为常用的药物

华法林抗凝作用的发挥主要是通过抑制维生素K

华法林的发现充满了传奇色彩

1933年美国的一个奶农用甜红花草饲养奶牛

甜红花草碾碎后有香味

因为其中含有香豆素

奶农把收割的甜红花草

堆积储存起来以供奶牛冬天食用

然而

香豆素在温度和压力的作用下

发生了化学反应转变成了双香豆素

双香豆素具有体内抗凝血作用

奶牛吃了变质的甜红花草后出现大量死亡

于是奶农将奶牛送到威斯康星大学

农学院的一位教授发现

奶牛血液中含有大量的双香豆素

并证实这种物质可抑制血液凝固

造成奶牛七窍流血而死

之后

他很快想到用双香豆素做农药来灭鼠

后来经过多年研究

他在双香豆素化学结构的基础上

合成了新的鼠药

并因此获得威斯康星校友研究基金的资助

便取名为华法林

1951年当地有名年轻人被征募参加朝鲜战争

他悲愤之余

服用大量华法林自杀

被送到医院后

经静脉输注维生素K完全治愈

因此 医生很快意识到华法林可用于人类

防止血栓形成

1955年当时的美国总统艾森豪威尔突发心梗

首次使用华法林

随后在临床的运用不断发展

人们对它的认识也不断科学化

华法林的化学结构与维生素K相似

可以拮抗维生素K的作用

竞争性抑制维生素K依赖的凝血因子2 7 9 10的合成

注意 它不同于肝素

华法林不能灭活凝血因子

只是抑制凝血因子的合成

接下来我们看一下华法林抗凝作用的具体机制

凝血因子2 7 9 10

首先是在肝脏中合成的无活性的前体

这几种凝血因子要想被进一步活化

必须先在肝脏中经过γ羧化作用成为成熟体

只有成熟的凝血因子

才能具有很强的螯合钙离子的能力

才能被进一步活化

因此 凝血因子2 7 9 10的前体的

第10个谷氨酸残基（Glu）在γ-羧化酶的催化下

经羧化过程生成γ-羧基谷氨酸

由于γ-羧基谷氨酸具有很强的螯合Ca²⁺的能力

从而实现了这些凝血因子由无活性的前体

向能够被活化的成熟体转变

其中

维生素K是γ-羧化酶的辅酶

在羧化反应中

氢醌型VitK被氧化成环氧化型VitK

后者又在VitK环氧化物还原酶的作用下

再被还原为氢醌型VitK

继续参与羧化酶的催化过程

华法林可抑制体内VitK由氧化型转变为还原型

阻止Vit K的重新利用

使VitK不能参与凝血因子（Ⅱ Ⅶ Ⅸ Ⅹ）的合成

最终抑制了凝血因子的功能活性

从而产生抗凝作用

华法林对已经合成的凝血因子是没有作用的

其抗凝血作用依赖于这些凝血因子

在血液循环中半衰期的长短

要等已经合成的凝血因子消耗完才发挥作用

因此 它的抗凝作用起效慢

接下来我们来看一下华法林的抗凝作用特点

第一 华法林口服有效

口服吸收快而完全

因此被称为口服抗凝血药

第二 华法林只有在体内抗凝

无体外抗凝作用

因为抽出的血液已经合成完凝血因子

华法林对已经合成的凝血因子没有作用

必须参与体内肝脏代谢才能起作用

第三 华法林起效慢

因为

要使体内原有的凝血因子耗竭后才发挥抗凝作用

所以起效慢

一般需要8~12h起效

因为药物的半衰期约为40h

所以持续时间长

大概3-5天

第四 华法林血浆蛋白结合率高

所以容易与其他药物发生相互作用

应用时不易掌握剂量

华法林在临床上可用于防治血栓栓塞性疾病

其中房颤和心脏瓣膜病所致血栓栓塞

是华法林的常规应用

此外

接受心脏瓣膜修复术的患者

需长期服用华法林

在使用中应注意华法林起效慢

不适于急用

临床常用华法林和低分子肝素重叠疗法

华法林的抗凝血作用依赖于其作用的凝血因子

在血液循环中半衰期的长短

其中抗凝蛋白C和凝血因子VII的半衰期较短

华法林的早期直接效果是消耗抗凝蛋白C和凝血因子VII

它可以造成一个由于抗凝蛋白C的消耗

和半衰期较长的促凝物质的存在

而形成的短暂高凝状态

对于有血液高凝状态的患者

如急性深静脉血栓形成或者肺栓塞患者

应首先合用普通肝素或低分子量肝素用于早期抗凝

直到华法林诱导足够的促凝血的凝血因子耗竭后

再用华法林维持治疗

华法林和低分子肝素的重叠疗法一般要持续5-7天

那华法林会有哪些不良反应呢

首先华法林应用过量易导致自发性出血

最严重者为颅内出血

应密切观察

使用药物期间必须测定凝血酶原时间PT

如用量过大引起出血时

应立即停药并缓慢静脉注射大量维生素K

或新鲜的血液

第二华法林能通过胎盘屏障

引起胎儿出血性疾病

还可影响胎儿骨骼和血液蛋白质的γ-羧化作用

影响胎儿骨骼正常发育

导致畸胎

另外

还可以导致华法林胎儿综合征

患有胎儿华法林综合征的患儿

常表现为鼻发育不良和扁鼻梁

在鼻翼与鼻尖之间常有一深沟

X光片可看到骨骺分离

中轴骨骼 股骨近端和跟骨有点状钙化的骨骺

这种胎儿畸形的发生率大概在5%-30%之间

所以孕妇禁用华法林

第三是“华法林诱导皮肤坏死”

此为罕见不良反应

另外

华法林容易与食物和其他药物发生相互作用

因此华法林被称为钢丝上舞蹈的抗凝药

意思是华法林的治疗窗比较窄

剂量小达不到预期的效果

而剂量大则会增加出血的风险

这就使得华法林治疗如同走钢丝一般

必须要小心翼翼保持平衡

才能实现治疗目标

更麻烦的是

这个平衡的条件并非一成不变

华法林的药效会受到很多因素的影响而摇摆不定

首先

维生素K的摄入就可以减弱甚至完全抵消华法林的作用

而一些食物中富含维生素K

比如疲菜 羽衣甘蓝等

这样的食物如果吃得太多

华法林便不能发挥作用

最后我们总结一下华法林的优缺点

它最大优点是口服有效

无肝素所诱导血小板减少症的风险

但是它也有很多不足

比如说需要进行抗凝功能监测

起效缓慢不能急用

药代动力学不明确

治疗窗狭窄

容易与多种食物和药物发生相互作用

因此

华法林也并非临床的最佳选择

那么在华法林之后又出现了哪些抗凝血药物呢

我们下节课再继续介绍

谢谢大家