抗血小板药在线视频

各位同学大家好

这节课我们来学习抗血小板药物

首先我们先来简单看一下

血小板血栓的形成过程

覆盖在血管内的内皮细胞有抗凝作用

正常情况下

循环血液中的血小板和凝血因子

不会黏附到内皮细胞上

而当血管损伤时

内皮细胞层发生改变

呈促凝状态

暴露出内皮下基质胶原

血管性假血友病因子vWF

导致血小板黏附

血小板颗粒内容物释放

TXA₂合成增加

血小板释放的物质还包括腺苷二磷酸（ADP）

肾上腺素 5-羟色胺等

它们和TXA₂一起

进一步激活血小板

这些活化因素

最终导致血小板纤维蛋白原受体GPⅡb/Ⅲa激活

构象发生改变

从而结合纤维蛋白原

当相邻的血小板结合在同一个纤维蛋白原上时

即引起血小板聚集

形成血小板栓子

也叫白色血栓

血管损伤时

同时伴有内源性和外源性凝血途径激活

生成活化的凝血酶

凝血酶可以水解纤维蛋白原形成纤维蛋白

纤维蛋白交织成网状

网络大量红细胞

形成红色血栓

血小板的状态取决于活化和抑制信号的平衡

根据血小板血栓的形成过程

促进血小板活化的因素包括凝血酶

TXA₂ ADP 5-HT

肾上腺素和胶原等

其中凝血过程中被激活的凝血酶

是血小板活化最强的激活剂

凝血酶及其他因子可以结合血小板表面对应的受体

激活血小板

抑制血小板聚集的因素

包括环磷酸腺苷cAMP和前列环素PGI₂

在这里大家注意一下

促进血小板激活的TXA₂是由血小板合成的

抑制血小板聚集的前列环素是由内皮细胞合成的

两者的生理功能是相互拮抗的

血小板在血栓栓塞性疾病

特别是动脉血栓性疾病的形成中

具有重要的病理生理学意义

抗血小板药物

是指一类具有抑制血小板黏附 聚集以及释放

抑制血栓形成等功能的药物

下面我们一起来看一下

血小板的代谢过程及药物作用靶点

图中左侧的是内皮细胞

右侧的代表血小板

我们先来看看血小板的代谢过程

血小板的细胞膜磷脂

在PLA₂的作用下释放出花生四烯酸

花生四烯酸

在血小板中环氧化酶的催化下

首先生成不稳定的PGG₂和PGH₂

随后在血小板血栓素合成酶的催化下生成TXA₂

相似的反应在内皮细胞中也存在

内皮细胞的膜磷脂释放出的花生四烯酸

在内皮的环氧化酶的催化下

生成不稳定的PGG₂和PGH₂

然后在内皮细胞前列环素合成酶的催化下

产生前列环素

前列环素和TXA₂的生理功能是相互拮抗的

它们分别抑制或者激活腺苷酸环化酶AC

从而抑制或者促进ATP转化为cAMP

cAMP可以抑制ADP的释放

从而抑制血小板的激活

另外

cAMP可由磷酸二酯酶分解为AMP

从而失去激活血小板的作用

血小板膜上有ADP

凝血酶的受体可被相应的配体激活

导致血小板纤维蛋白原受体GPⅡb/Ⅲa激活

构象发生改变

从而结合纤维蛋白原

当相邻的血小板结合在同一个纤维蛋白原上时

即引起血小板聚集

根据以上血小板的代谢过程

和血小板活化和聚集的机制

抑制血小板会有多个药物作用靶点

包括抑制环氧化酶的代表药物阿司匹林

抑制TXA₂合成的利多格雷

磷酸二酯酶抑制剂

可以抑制cAMP的代谢

从而增加cAMP水平

代表药物双嘧达莫和西洛他唑

此外还包括阻断ADP作用的受体阻断药

其代表药物是噻氯匹定和氯吡格雷

阻断血小板GPIIb/IIIa受体的药物有阿昔单抗

抗凝血药物水蛭素和阿加曲班

因为可以灭活凝血酶

所以也是一类抗血小板药物

针对内皮细胞中抗血小板因子前列环素

抗血小板药物还有前列腺素的类似物依前列醇

ADP受体中P2Y12受体最重要

P2Y12受体是抗血小板药物的重要靶点

此外

针对凝血酶还有凝血酶受体PAR1

是新型药物作用的靶点

根据药物作用靶点

抗血小板药物可以分为以下四大类

第一大类抑制血小板代谢的药物

这一类有抑制花生四烯酸代谢的药物

如环氧酶抑制药

TXA₂合成酶抑制药和TXA₂受体阻断药

增加cAMP的药物包括

磷酸二酯酶抑制药和前列环素类似物依前列醇

第二类是抑制ADP活化血小板的药物

也就是ADP受体阻断药

第三大类是血小板GPⅡb/Ⅲa受体阻断药

第四大类是凝血酶抑制药

包括凝血酶灭活剂阿加曲班及水蛭素

还有凝血酶受体PAR1阻断药

其中临床常用的是环氧化酶抑制剂

阿司匹林和ADP受体阻断药氯吡格雷

下面给大家分别介绍一下

常用的和一些新型的抗血小板药物

首先我们来看看环氧化酶抑制药

代表药物阿司匹林

阿司匹林又称乙酰水杨酸

血小板内存在环氧酶-1（COX-1）

和TXA₂合成酶

阿司匹林可以不可逆地使血小板内COX-1乙酰化失活

减少PGG₂和PGH₂的生成

从而抑制血小板TXA₂的合成

发挥抗血小板作用

而血管内皮细胞中的PGG₂和PGH₂

主要是由COX-2催化合成的

进一步再经过前列环素合成酶催化生成PGI₂

与TXA₂作用相反

具有抗血小板作用

抑制血栓形成

临床上使用低剂量

75-150mg阿司匹林用于抗栓治疗

那为什么选用小剂量呢

原因是阿司匹林为非选择性的COX抑制剂

因为血小板内的COX-1

相比内皮细胞内的COX-2对阿司匹林更加敏感

所以小剂量的阿司匹林主要抑制TXA₂的合成

抑制血小板的激活

在较大剂量时因为同时抑制了血管内皮中的COX-2

阻断了PGI₂的抗血小板作用

因此

增加阿司匹林的剂量并不增加临床上的抗血小板

抗血栓效果

阿司匹林抑制血小板内COX-1的具体机制

是它可以使COX-1活性中心丝氨酸残基乙酰化而灭活

不可逆地抑制COX-1的活性

发挥抗血小板作用

血小板的寿命仅8~11天

且与血管内皮相比无蛋白质合成能力

不能合成新的COX-1

只有待新生的血小板进入血液循环后才有COX-1活性

抑制血小板聚集的作用可持续5~7天

而阿司匹林对血管内皮内COX-2的抑制作用是可逆的

仅持续1~1.5天

大剂量阿司匹林因为也抑制血管壁中的COX2

而抑制前列环素的生成

所以 不利于抗栓作用

第二种常用的抗血小板药物

是血小板活化抑制剂

P2Y12受体抑制剂

人类血小板包括三种不同的ADP受体

其中P2Y12在血小板激活过程中起着中心作用

P2Y12受体是目前最成功的抗血小板药物靶点

针对此受体的抗血小板药物最多

包括噻氯吡啶 氯吡格雷（商品名叫波立维）

普拉格雷 替格瑞洛和坎格雷洛

除噻氯吡啶因副作用大而退出市场外

其余四种

尤其是3种口服的 P2Y12受体拮抗剂

氯吡格雷

普拉格雷

和坎格雷洛

已在临床广泛使用

氯吡格雷和普拉格雷与第一代的噻氯吡啶相似

属于噻吩吡啶类P2Y12受体拮抗药

目前是临床应用最广的抗血小板药物

它们均为药物前体

本身并没有活性

经肝药酶代谢后

生成的活性代谢物才有抗血小板活性

它可以不可逆地阻断ADP和P2Y12受体结合

抑制ADP诱导的血小板激活

所以该类抗血小板药物的作用

是不可逆的 长久的

直到新的血小板生成为止

阿司匹林基础上加用P2Y12受体拮抗药已被证实

对于接受冠状动脉介入治疗术（PCI）的患者有明确获益

被称为双联抗血小板药物治疗

第三类是血小板膜糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体阻断药

血小板聚集诱导剂ADP 凝血酶 TXA₂等

引起血小板聚集最终的共同通路

都是暴露血小板膜表面的糖蛋白Ⅱb/Ⅲa（GPⅡb/Ⅲa）受体

血小板之间借助于纤维蛋白原等联结在一起而聚集

GPⅡb/Ⅲa受体拮抗药竞争性

特异性阻断纤维蛋白原与GPⅡb/Ⅲa结合

抗血小板聚集

这类药物的代表药物有阿昔单抗 依替巴肽等

然而

随着新型P2Y12-R 拮抗剂如普拉格雷

替格瑞洛的常规应用

此类临床应用明显减少

第四类是凝血酶受体 （PAR1）拮抗药

代表药物沃拉帕沙是2014年被FDA批准的药物

它可以用于既往有心肌梗死

和外周动脉血管病高危患者的二级预防

在阿司匹林联用氯吡格雷的基础上联用此药

以上就是关于抗血小板药物的全部内容

谢谢大家