化学制药工程---合成路线的优化在线视频

合成结构复杂的化学药物

就像小朋友搭建积木一样

都是将一小块块building block

连接起来

形成一个完整的 具有功能的整体

区别在于

积木靠的是彼此之间的卡扣进行连接

而药物合成是利用片段之间的共价键进行连接的

药物合成就好比在更微小的尺度上搭建积木

我们今天就来了解一下

如何从微观层面搭建“分子积木”

我是本次课的主讲老师 周渭

正所谓“条条大路通罗马”

搭建一个复杂的药物分子可以选择不同的合成路线

不同的合成工艺路线所用的原料也不尽相同

反应条件千差万别

所得到的产品的产率和质量也各有差异

因此 就有必要设计出合理的

并且符合工业生产要求的合成工艺路线

如何制定药物的合成工艺路线

在这里 我们首先要介绍一位

美国麻省理工学院有机化学家

E.J.Corey

他在20世纪60年代

在他的专著The Logic of Chemical Synthesis

提出了著名的“逆合成分析法"

并在1990年获得了诺贝尔化学奖

他所提出的“逆合成分析法 ”是有机合成界

广泛认可的 最基本 也是最常用的一种

可逆向逻辑思维方法

逆合成分析法是指从剖析目标分子的化学结构入手

根据分子中各原子间的化学键的特征

综合运用有机化学反应方法

和反应机制方面的知识

选择合适的化学键进行切断

将目标分子转化成一些稍小的中间体

再以这些稍小的中间体作为新的目标分子

将其切断成更小的中间体

依次类推 直到找到可以方便购买的起始原料为止

现在我们来看一下

如何利用“逆合成分析法”

来研究合成我们上节课提到的环丙沙星

对于目标分子环丙沙星

我们通常优先考虑切断C-N

C-S C-O等碳杂键

在哌嗪环所连接的C-N键切断后 得到2个合成子

哌嗪和喹啉羧酸

对于喹啉羧酸 我们进一步切断这个C-N键

将吡啶酮环打开得到合成子3

合成子3的碳碳双键是在有机合成时比较容易形成的键

因此下一步我们将这个双键切断

这样形成2个合成等价物 环丙胺和合成子4

当我们将合成子4的碳碳双键继续切断的话

可以得到苯甲酰乙酸乙酯和原甲酸三乙酯

原甲酸三乙酯已经是非常常规的化学原料了

不用继续切割

而合成子6苯甲酰乙酸乙酯之合成比较简单

它的合成等价物8可以切断为苯甲酰氯

和丙二酸二乙酯

这两者都比较常规

苯甲酰氯可以由相应的苯甲酸

和氯代试剂二氯亚砜反应获得

至此 我们将复杂的环丙沙星经过逐级切断

直至拆解为市场上容易获得的化学原料

这样 从目标分子出发

不断地进行切断 就像一棵树

不断向上延伸 分散为枝干

分散为更细的树枝 直至树叶

树叶就好比基础的有机合成原料

我们将这棵树称之为“合成树”

当我们将合成树倒过来

从最基础的原料出发 通过多步单元反应

就可以得到环丙沙星了

这是环丙沙星的的合成路线

当然 逆合成分析法需要扎实的有机化学功底

同时也需要对各种类型的反应了然于胸

才能够做到熟能生巧

一个复杂的分子中 往往有多个容易切断的键

先切断哪个 后切断哪个

只要反应能够发生 理论上都是可行的

因此一个目标分子的合成可能具有多条合成路线

那我们应该怎样选择

选择哪一条路线呢

我们需要根据实际情况 比较不同的合成路线

单元反应的次序安排上

我们需要从反应发生的难易程度

反应产率的高低 操作的复杂程度等多个方面

综合考虑不同合成路线的可行性和经济性

这里有一个例子

我们用对硝基苯甲酸为起始原料

合成局部麻醉药物盐酸普鲁卡因时

酯键和苯胺

这两个部位都是可以切断的

我们在安排单元反应次序上有两种不同的方式

第一种是先还原硝基 后对羧酸进行酯化

另一种是先酯化后还原

我们再通过仔细考虑

第一条路线中

还原苯环上的硝基在工业上最经济的方法是使用铁粉

还原得到的产物苯胺和亚铁离子

但是 铁离子或亚铁离子

非常容易和芳香羧酸形成不溶物沉淀

沉淀物和铁粉混杂在一起难以分离

而如果采用其他的试剂来还原硝基

则意味着更高的生产成本

另一方面 路线一中硝基还原为氨基后

对苯环的给电效应

会降低苯甲酸的酸性以及酯化活性

影响下一步反应的收率

浪费了较为昂贵的中间体二乙氨基乙醇

整体上降低了路线一的经济性

因此 路线二在经济性和可行性上整体优于路线一

我们可以通过调节单元反应的次序

来优化整体的合成路线

多步反应合成药物犹如搭建积木

例如我们需要合成这个药物分子

可以通过起始原料A—F依次经过5步反应

以直线方式得到

另一种方法则是汇聚方式

先从原料A开始 通过2步反应依次连接原料B和C

同样的 原料D可以通过2步反应依次连接原料E和F

最后将得到的两个模块

通过一步反应得到最终的药物分子

同学们可以思考一下

这两种反应哪一种更好

它有哪些优势呢

通常情况下

第二种方法的总收率会更高一些

假如每一步反应的收率都能做到90%

那么第一步路线的总收率为59%

而第二条路线的总收率为72.9%

汇聚方式的总收率明显高于直线方式

意味着汇聚方式合成药物时 原料的利用率会更高

如果原料A的价格昂贵

则不同路线的经济性差异会更加明显

除此之外 汇聚方式的风险会更低一些

按照直线方式进行合成的时候

如果在第五步反应连接原料E时出现了问题

那么前四步反应都会前功尽弃

而假如采用汇聚方式时

则只会对前一步反应造成损失

并且模块ABC和模块DEF可以同时合成

提高整体合成生产效率

因此 如果可以

我们会更加倾向采用模块化的方式

构建复杂的药物分子

当选取一条合成路线之后

我们还需要面临另外一个问题

由于每步单元反应可以在不同的温度

溶剂等条件下发生

由不同的催化剂催化下完成

这样的话该如何选择呢

通常 我们可以将反应粗略地分为两大类

尖顶型反应和平顶型反应

尖顶型反应是指反应条件苛刻 难以控制

副反应多的反应

就像比较“娇气”的反应

需要非常小心的控制才能达到理想的收率

另一种平顶型的反应是指反应容易控制

反应条件易于实现 副反应少

工艺条件比较宽容的反应

就像比较“皮实”的反应

在生产过程中比较容易实现较理想的收率

不需要额外的人力或设备去精准控制反应条件

因此 在合成工艺路线 实现单元反应时

我们需要尽量选用平顶型反应

最后 我们简单回顾一下

如果要合成一个结构复杂的化学药物分子

一般采用“逆合成分析法”来探究合成路线

可以从直线或汇聚式合成

单元反应次序安排方面予以选择合适的合成路线

并且尽可能选择平顶型反应来实现每一步

最终高效合成目标药物分子

以上就是我们本次课的主要内容

谢谢大家

我们下次课再见