10-3-细胞的衰老在线视频

所有的生命皆是有限度的

而衰老是客观、不可逆的生命过程

不同物种有不同的寿限

例如昆虫平均寿限一年

老鼠平均寿限三年

猫狗平均寿限17年左右

不同物种的寿限从根本上来说

是由基因程序决定的

但受到环境等复杂因素的影响

例如 有着相同基因组的工蜂

寿命不超过一年

而蜂王寿命则可以达6年之久

区别仅仅在于幼虫时期

是否喂食蜂王浆

在美国加利福利亚白山上的一颗狐尾松

迄今已经生活了五千多年

是现存已知的最古老的生命个体

这得益于它所处的局部环境

包括碱性的土壤、冰冻的土层

以及干燥的空气

使得其它微生物难以生存

人的寿限一般认为是一百多岁

而目前人的寿命远低于预期

其原因可能主要是由于衰老和疾病

对于单个细胞生物而言

细胞的衰老即是生物个体的衰老

原核细胞如果营养充足

条件适宜、空间无限

可以不断的分裂 保持活力

没有衰老现象

如果环境恶化 营养物质减少

代谢产物累积

菌种会衰老减产

而且在原核细胞不断分裂的过程中

基因突变率非常高

可以导致病菌从根本上的变异

从某种意义上来说

这也可以看做是原核细胞的衰老

对于多细胞生物而言

细胞衰老不等于机体的衰老

频繁新陈代谢的细胞

例如造血系统细胞

各种上皮细胞和内皮细胞

可以反复的新生、衰老、死亡和再生

肝细胞平均寿命500天

红细胞平均寿命120天

白细胞平均寿命7到14天

肠腔内皮细胞平均寿命只有3天

这些细胞的的衰老和死亡

由新生细胞的增殖补充

并不伴随机体的老化

同时机体的衰老

并不意味着所有细胞的衰老

这表现为各器官功能退化程度的不一致

例如神经细胞和心肌细胞

可以伴随人的一生

甚至在机体死亡后继续存活一段时间

但是 细胞衰老和机体衰老

又是紧密相关的

一般来说衰老个体的细胞

比幼年个体和胚胎细胞的分裂能力弱

从早老症儿童身上分离的细胞

分裂能力也远远低于同龄的正常儿童

动物细胞在体外分裂的次数

与这个物种本身的寿命有关

因而细胞的衰老和机体的衰老

又是密切联系的

正常细胞即便给予足够的营养

生长因子和空间

也不可能无限地分裂

1961年 Leonard Hayflick

利用来自胚胎和成体的成纤维细胞

进行体外培养

发现细胞的分裂能力与个体的年龄有关

胚胎的成纤维细胞分裂传代

大约50多次后开始衰退和死亡

相反 来自成年组织的成纤维细胞

只能培养15到30代

Hayflick等人还发现

动物体细胞在体外可以传代的次数

与物种的寿命也有关

例如人的成纤维细胞体外传代次数

比小鼠多

而龟的细胞体外传代的次数

又比人的细胞要多

这种正常细胞有限次数的增殖

称为Hayflick界线

另外 也有些细胞能够跨越这个界限

进行无限的分裂

例如胚胎干细胞和肿瘤细胞

衰老细胞会发生一系列形态结构的变化

并伴随着生理功能的普遍下降

包括细胞内水分减少导致细胞收缩

细胞体积减小

细胞内色素增加同时色素代谢减慢

导致色素颗粒沉积

细胞质膜磷脂含量下降

而胆固醇和磷脂比值升高

磷脂中不饱和脂肪酸下降

卵磷脂和鞘磷脂的比值也下降

使得质膜流动性降低

衰老细胞中线粒体体积增大而数量减少

同时线粒体DNA突变增加

衰老细胞核膜内折 染色质固缩

染色体端粒也缩短

同时 衰老细胞的细胞骨架结构

也发生变化

例如在衰老的纤维母细胞中

中间纤维vimentin的合成增加

而且沿细胞长轴呈束状排列

造成细胞形态不均一

还有衰老细胞蛋白质合成速度减慢

同时合成的蛋白质成分也出现一些变化

例如衰老细胞纤粘连蛋白

和胶原酶合成增加

细胞内原有的蛋白质

也出现变性或者活性的变化

例如 衰老细胞分泌多种炎症趋化因子

IL6、IL8

高表达血小板生长因子PDGF

蛋白酶MMP和p16等等

同时 衰老细胞中

衰老特异性的β半乳糖苷酶表达上调

β半乳糖苷酶可以分解X-Gal

生成深蓝色的产物

在普通的光学显微镜下

就可以观测到衰老细胞中的蓝色颗粒

这种方法常常被用于

衰老细胞的快速检测

关于细胞衰老的原因和机制

有多种理论

其中被科学界广为接受的

有基因程序理论

基因程序理论认为

衰老是由特定的基因控制的

细胞生理功能的启动和关闭

都是由遗传程序来控制

支持这一理论的主要有这样一些事实

例如 长寿动物细胞在体外传代次数

多于寿命短的细胞

长寿动物细胞对于诱发衰老的因素

比较不敏感

早老症儿童的细胞体外传代次数

远低于正常儿童的细胞等等

而且在新秀丽线虫中的基因敲除实验证实

敲除Clock 1 基因可以减缓衰老

而激活Age-1,、daf-2和daf-16基因

则可以延长线虫寿命达2倍左右

然而在调控这些基因延长寿命的同时

这些线虫往往发育、呼吸、行动

进食方面都比正常线虫缓慢

另外 衰老的自由基学说认为

衰老是由于自由基

对细胞成分的有害攻击造成

而维持细胞内抗氧化剂

和自由基清除剂的水平可以延缓衰老

自由基是指在原子核外层轨道上

具有不成对电子的分子或者原子基团

是一类化学性质非常活泼的物质

自由基可以通过破坏碱基

诱发基因突变

引起膜脂过氧化

造成蛋白质断裂或者交联等等

引起细胞损伤

由于细胞内的主要成分是水

所以最常见的自由基是氧自由基

氧自由基可以在正常代谢的过程中产生

也可以在辐射、化学物质

炎症反应等情况下诱导产生

细胞内同时存在有自由基清除系统

主要包括谷胱甘肽过氧化物酶

超氧化物歧化酶

过氧化物酶和过氧化氢酶

以及具有抗氧化作用的物质

例如谷胱甘肽、维生素C、维生素E

半胱氨酸、硒化物等等

支持衰老的自由基学说的主要实验依据有

衰老细胞中的确有自由基的累积

长寿的生物体内自由基清除系统的水平

高于短寿的生物

在衰老细胞中注射抗氧化剂

确实能够提高细胞的生理机能

延缓衰老

而细胞衰老的端粒假说认为

由于端粒酶活性的抑制

体细胞端粒长度随着每次分裂而缩短

在端粒达到临界长度时引发Hayflick极限

细胞停止分裂并最终衰老和死亡

端粒是真核细胞染色体末端

普遍存在的结构

以人染色体为例

端粒为250到1500个拷贝串联重复的

TTAGGG序列组成

其拷贝数和长度在不同细胞中有差异

端粒主要有两个功能

维持染色体的结构稳定

保护染色体末端的结构基因等等

另外一个则是限制DNA复制的次数

无论在体内还是在体外细胞培养中

端粒会随着每次DNA的复制

而部分丢失

细胞每分裂一次

就丢失大约100bp左右的端粒DNA

因而端粒的长度在一定程度上

反映细胞的年龄

大约在80次分裂之后

染色体两端的端粒长度

就缩短为只有2kb左右

这个被认为是端粒的临界长度

小于这个临界长度则会激发细胞的凋亡

端粒可以在端粒酶的催化下合成

端粒酶其本质

是一种具有逆转录酶活性的核糖核蛋白

以其结合的RNA模板

合成互补的端粒DNA序列

在染色体末端延伸端粒的长度

然而端粒酶的活性

几乎在所有的体细胞中都丧失

仅仅在生殖细胞、干细胞和癌细胞中

可以检测到端粒酶活性

这些关于细胞衰老的假说

并不是相互孤立的

例如细胞中自由基的累积

可能导致基因组结构和基因表达的改变

衰老意味着细胞生理功能的全面减退

唯一的积极作用

就是可以防止细胞的癌变

细胞的衰老和癌变

是两个密切相关的过程

诱发细胞癌变的理化因素

往往也可以诱发细胞的衰老

例如紫外线、电离辐射、氧化剂

慢性感染等等

所有癌细胞皆可以跨越Hayflick界限

有无限分裂的潜能

肿瘤抑制基因p16、p53和RB

也是控制细胞衰老分子信号通路的

重要因子

例如 p16通过抑制细胞的增殖

而具有抗肿瘤作用

然而p16在衰老细胞中表达升高

在转基因小鼠中

过表达p16可以诱发小鼠的早衰

而敲除p16基因则可以促进细胞增殖

延缓衰老

然而却可以提高肿瘤的发生率

许多细胞衰老的抑制剂或者抑制因子

往往可以诱发细胞的癌变

在实验小鼠中

抑制衰老信号通路

往往导致肿瘤发生率的上升

所以综合来看

细胞衰老意味着生理功能的全面减退

并最终导致细胞和机体的死亡

因此如何减缓和抑制衰老

则成了人们永恒的话题

合理的饮食和运动

减少卡路里的摄入

甚至间断性的辟谷

增加具有抗氧化作用的物质的摄入等等

均被证实有长效或短效

抑制细胞衰老的作用

另外 包括纳巴霉素在内的

抗真菌类抗生素

在实验细胞和动物中

均观察到有抑制衰老的效果

而目前作为热门研究的细胞重编程

则是指将已经分化的细胞逆转

诱导成未分化

甚至全能干细胞的状态

用于补充衰老和死亡的细胞

减缓和抑制个体的衰老甚至达到“永生”