10-4-细胞死亡在线视频

细胞的死亡是一切损伤

或衰老的最终结果

意味着一切代谢和生命活动的终止

细胞死亡不同于机体死亡

在正常组织中

每天都有千千万万个细胞死亡

是正常新陈代谢活动的一部分

细胞死亡的方式通常有2种

坏死或者细胞程序性死亡

另外还有细胞自噬

又称为II型细胞死亡

细胞在自噬相关基因的调控下

以双层膜包裹衰老的小细胞器

和异常蛋白质

形成自噬小泡并送入溶酶体

或者液泡中进行降解

并得以循环利用

什么是细胞坏死呢

细胞坏死是因病理、物理

或化学性的损害因子

而产生的细胞的被动死亡

坏死的细胞会产生一系列形态学的变化

包括细胞膜通透性增加

细胞胀大、细胞膜破裂

细胞器变形、肿大

细胞核的变化发生较慢

早期细胞核没有明显的形态学变化

DNA降解不充分

晚期染色质破碎断裂

形成许多不规则的小凝块 呈簇状

同时 细胞坏死会引起一系列的生理反应

包括由于坏死细胞的细胞膜破裂和溶解

细胞内前炎症因子等内容物释放

引起局部包括充血水肿在内的炎症反应

在愈合过程中常伴随组织和器官的纤维化

形成瘢痕

细胞坏死现象与人类多种疾病相关

例如病毒感染

引起的急性重型肝细胞坏死

青光眼导致神经细胞坏死

造成视力逐渐减弱

最终失明等等

细胞凋亡又称为程序性细胞死亡

是由基因控制的细胞自主的

有序的死亡

它涉及一系列基因的激活、表达

以及调控

是生物体在漫长进化过程中

逐步建立起来的“自杀机制”

即细胞在一定的生理或病理条件下

遵循特定的程序

结束自身生命的过程

凋亡可以发生于生理状态下

例如胚胎发育以及形态发生时期

组织内正常细胞群的稳定

机体的防御和免疫反应的建立等等

也可以由各种体内和体外的病理因素

诱导发生

例如射线、药物、病毒感染、肿瘤

自身免疫性疾病和退行性病变等等

形态学观察凋亡细胞的变化

是多阶段的

早期凋亡细胞呈圆形

细胞体积缩小 细胞连接消失

与周围的细胞脱离

然后细胞质密度增加

钙离子浓度升高

线粒体膜电位消失 通透性改变

释放细胞色素C到胞浆

核质浓缩

染色质逐渐凝聚形成新月状

附于核膜周边

嗜碱性逐渐增强

核膜核仁破碎

DNA进而降解为180bp到200bp片段

最后细胞膜不断出芽、脱落

膜内侧磷酯酰丝氨酸外翻到膜表面

胞膜结构仍然完整

最终将细胞变成数个大小不等的

由细胞膜包裹的凋亡小体

整个过程没有细胞内容物的外溢

因此不引起周围的炎症反应

凋亡小体可以迅速被周围专职

或者非专职的吞噬细胞吞噬

引起凋亡的信号

可以来自细胞外也可以来自细胞内

外源凋亡信号通路

起始于凋亡信号分子

Fas、TNF等等

凋亡信号分子和配体FasL的结合

诱导受体三聚化

Fas分子胞内段含有特殊的死亡结构域

三聚化的Fas和FasL结合后

使三个Fas分子的死亡结构域相聚形成簇

招募胞浆中

另一种带有相同死亡结构域的衔接蛋白

FADD

随即与无活性的半胱氨酸蛋白酶8

caspase8酶原发生同嗜性交联

聚合多个caspase8分子

导致caspase8分子

由单链的酶原转成有活性的双链蛋白

进而引起随后的Caspases级联反应

而下游Caspase的活化

作用于底物

正常活细胞因为核酸酶处于无活性的状态

caspase则可以裂解这种抑制物

而激活核酸酶

正常活细胞因为核酸酶被抑制物抑制

而处于无活性的状态

Caspase可以裂解这种抑制物

从而激活核酸酶

激活的核酸酶可以降解DNA

引起DNA的片段化

Caspase还可以裂解核生成蛋白

导致核膜降解

细胞染色质的固缩

Caspase还可以作用于

与细胞骨架调节有关的酶或者蛋白

包括凝胶原蛋白

聚合粘附激酶

P21活化激酶α等等

使凋亡细胞皱缩、脱落

最终细胞发生凋亡

除此之外

Caspase还能灭活或下调

与DNA修复有关的酶

使细胞的增殖与复制受阻并发生凋亡

内源性凋亡信号通路

则是以细胞色素C从线粒体释放

为关键步骤

释放到细胞浆的细胞色素C

在dATP存在的条件下

能与凋亡相关因子Apaf-1结合

使其形成多聚体

并促使caspase-9与其结合形成凋亡小体

进而激活caspase-9

被激活的caspase-9

激活其它的caspase

如caspase-3和caspase-7等等

从而诱导细胞凋亡

内源性和外源性凋亡信号通路

最终均通过caspase级联激活

来启动凋亡程序

有研究表明

受体介导的凋亡途经

也诱导细胞色素C的释放

并借助凋亡的线粒体途经来放大

因而两种凋亡信号通路

并不是绝对孤立的

细胞凋亡是一个精密调控的过程

迄今为止 人类已发现多种凋亡抑制分子

包括P53、Bcl-2家族等等

细胞凋亡与胚胎发育、组织发生

组织分化和修复有紧密的联系

为适应发育或组织更新的需要

机体中的细胞

会在某些特定的时刻发生凋亡

例如在皮肤外层细胞的形成过程中

皮肤细胞生成于皮肤深层

然后慢慢向外表面迁移

迁移途中有些会发生凋亡

凋亡细胞就会形成具有保护作用的

皮肤角质层

此外 在成年阶段

细胞的凋亡也是机体清除体内多余、受损

或者癌变的细胞的重要手段

例如T淋巴细胞在胸腺成熟的过程当中

大约有95%以上不成熟的细胞

都发生凋亡

只剩下不到5%的细胞

分化成为成熟的T淋巴细胞进入外周血

并发挥其免疫功能

细胞凋亡调节失控或者错误

将会引起生物体发育异常、功能紊乱

和严重的疾病

与细胞凋亡相关的疾病

例如滤泡性淋巴瘤、乳腺癌

白血病等等

系统性红斑狼疮和肾炎

等自身免疫性疾病

还有腺病毒和疱疹病毒感染等疾病

均与细胞凋亡缺陷有关

而阿尔茨海默综合病

帕金森疾病和小脑退化症

等神经退行性疾病

骨髓发育不全、缺血性损伤

和酒精中毒性肝炎等

则与细胞过度凋亡有关

细胞的自噬是指吞噬自身细胞质蛋白

或细胞器

并使其包被进入囊泡并与溶酶体融合

形成自噬溶酶体

降解其所包裹的内容物的过程

藉此实现细胞本身代谢需要

和某些细胞器的更新

细胞质中的线粒体等细胞器

首先被称为“隔离膜”的囊泡所包裹

这种“隔离膜”主要来自于内质网

和高尔基体

囊泡最终形成双层膜结构

即自吞噬体

也称之为初始自体吞噬泡

自吞噬体与胞内体融合

形成中间自体吞噬泡

最终自体吞噬泡的外膜与溶酶体融合

形成降解自体吞噬泡

由溶酶体内的酶降解

自体吞噬泡中的内容物和内膜

分解成氨基酸、核苷酸等等

并进入三羧酸循环产生小分子和能量

被细胞循环利用

长期以来

细胞自噬被认为是细胞的自救行为

但是近年来发现

在某些条件下

细胞自噬也能导致细胞死亡

在整个自体吞噬的过程中

细胞质和细胞器都受到破坏

最明显的是线粒体和内质网受损

虽然自体吞噬

并不直接破坏细胞膜和细胞核

但是有证据表明

在最初断裂或者消化后

细胞膜和细胞核会最终变成溶酶体

以消化和分解自身

在电镜下可观察到的自噬细胞

在胞质中有大量包裹着

细胞浆和细胞器的空泡结构

称作自噬泡

其直径一般为几百个纳米

囊泡内常见的包含物

有胞质成分和细胞器

与其他细胞器相比

自噬体的半衰期很短

只有8分钟左右

说明自噬是细胞对于环境变化的有效反应

由于细胞自噬很难在体外条件下实现

因此到目前为止

研究主要集中在酵母

以及其它重要的单细胞真核生物

研究发现

自噬的发生受多种基因的严格调控

例如ATG基因、蛋白激酶基因

磷酸酶基因等等

迄今为止至少已经鉴定了30多种

参与酵母自噬的特异性基因

统一命名为酵母自噬相关基因Atg

在哺乳动物中也分离鉴定到

许多自噬相关基因

大多与酵母自噬相关基因高度同源

表明细胞自噬在进化上是高度保守的

哺乳动物细胞中

由Atg5、Atg12和Atg16L组成的复合物

是形成自噬体双层膜结构所必需

LC3-Ⅱ的含量

或者LC3-Ⅱ与LC3-Ⅰ的比例

与自噬泡形成的数量正相关

因而可以通过

自噬体标记蛋白LC3的检测

来反应细胞的自噬

自噬是细胞适应内外环境

或者满足自身发育的一种调节方式

细胞自噬和疾病的发生发展

有密切的关系

在心肌和骨骼肌中

过度自噬会导致α-葡萄糖苷酶的缺失

引起糖原分解障碍

使糖原发生堆积

导致Ⅱ型糖元贮积病的发生

在神经细胞中

变性蛋白的过度堆积

是帕金森病、阿尔茨海默疾病

和亨廷顿疾病

等神经退行性病变的主要病理特征

患病早期

被激活的细胞自噬行为

尚能清除这些变性的蛋白

但随着病情的发展

当变性蛋白的积累速度

超过自噬的清除能力

就会引起自噬的过度激活

发生自噬性细胞死亡 加重病情的发展

在机体受到脊髓灰质炎病毒

和SARS冠状病毒等病原体感染时

细胞自噬具有双重作用

一方面 细胞自噬

能将进入胞体的病原体

通过降解作用加以清除

保护正常细胞不受感染

而另一方面

细胞自噬形成的自噬双层膜结构

则成为病毒或者细菌的“避难所”

使其逃避宿主的清除作用

因此 细胞自噬对人类的健康

是一把双刃剑