7.3 重要的细胞信号在线视频

同学们

接下来我们来介绍几种

细胞信号控制的重要的生理过程

首先我们来看一看细胞周期的信号

细胞从一次分裂完成

到下一次分裂的过程

可以分为四个阶段

包括有丝分裂M期

分裂间期包括G1 S G2三个阶段

终止分化的细胞会进入G0期

不再分裂

各个组织都会发生细胞分裂

一个细胞决定是否分裂

对生物体来说是非常重要的

适当的细胞分裂需要精确有序的

生物化学事件序列

来保证完全补充各子细胞所需的分子

而蛋白激酶和蛋白磷酸化

是细胞定时机制的核心

决定进入细胞分裂

并保证有序地通过这些事件

细胞周期蛋白依赖蛋白激酶

也就是CDK

是细胞周期调控的重要激酶家族

它们只有结合了细胞周期蛋白

才可以激活

动物细胞有至少

10种不同的细胞周期蛋白

和8种CDK

CDK的活性调节主要有四种机制

包括CDK的磷酸化和去磷酸化

细胞周期蛋白亚基的可控降解

CDK和细胞周期蛋白的周期性合成

以及特定的CDK抑制蛋白的作用

前两种机制

我们可以从这个图中看一下

当没有结合细胞周期蛋白时

CDK处于失活的状态

细胞周期蛋白合成并积累

与CDK形成复合体

但是15位的酪氨酸残基的磷酸化

阻止了ATP的结合

所以仍然处于失活的状态

T环区的160位苏氨酸的磷酸化

以及15位酪氨酸磷酸基团的移除

使细胞周期蛋白CDK复合体激活

同时呢CDK也可以磷酸化DBRP

也就是销毁序列识别蛋白

使其激活

激活的DBRP可以促进泛素的连接

使它连接到细胞周期蛋白上

被泛素标记的细胞周期蛋白

将被蛋白酶体降解

从而使CDK失活

这些是通过CDK的磷酸化

和细胞周期蛋白的可控降解

来调控CDK的过程

接下来我们再来看看另外两种机制

细胞周期蛋白和CDK的调控合成

主要受到一些细胞信号的调控

比如说生长因子 细胞因子等等

细胞接收到信号之后

通过胞内的信号转导途径

促进细胞周期蛋白和CDK的转录翻译

并且促进DNA合成相关酶的合成

使细胞从G1期进入S期

那CDK也可通过磷酸化关键蛋白

来调节细胞的分裂

比如说CDK2与Cyclin E结合激活

可以磷酸化pRb蛋白

使其失活

进而使转录因子E2F激活

促进DNA合成相关的酶的表达

使细胞从G1期进入到S期

肿瘤和癌症是不受控细胞分裂的结果

正常情况下 细胞分裂

是受一个胞外生长因子家族调控的

合成 调控或生长因子识别缺陷

都会导致癌症

而与细胞周期 细胞生长相关的蛋白

如果发生突变

也很容易使细胞的分裂不受控制

从而演化成癌症

癌基因最初

在导致肿瘤的病毒当中发现

后来发现

与动物细胞中的某些基因相似

或者是由这些基因衍生而来的

因此细胞中的这些基因叫做原癌基因

通常是编码细胞生长调控的蛋白

那么病毒感染

是怎样导致癌症的发生呢

我们来看这个示意图

正常细胞感染逆转录病毒后

病毒基因组可整合到原癌基因附近

而在病毒装配的过程当中

病毒可能将原癌基因装配进

新的病毒颗粒当中

而这些病毒

在经过多次感染复制的过程中

就可能发生突变

当这些发生突变的病毒

再次感染细胞之后

病毒基因组可再次整合到细胞当中

就会导致正常的细胞基因的突变

使细胞转化为肿瘤细胞

除了病毒之外

染色体重组 化学试剂作用以及辐射

都可能导致原癌基因发生突变

原癌基因通常是生长因子 信号受体

G蛋白 激酶 或者是转录因子等等

比如说表皮生长因子受体EGFR

如果发生突变

可能导致其酪氨酸激酶的活性

会持续的被激活

因此呢细胞可能就不断的分裂

最终会导致癌症的发生

与原癌基因对应的还有抑癌基因

原癌基因通常是

能够促进细胞的生长分裂

其突变体如果是持续的保持活性

就会促进细胞的不断生长

而肿瘤抑制基因

则是编码限制细胞分裂的蛋白质

如果这些蛋白突变失活

就起不到抑制细胞分裂的作用

从而使细胞分裂不受控制

肿瘤细胞的形成通常都是

一个或者是多个基因突变的结果

比如说在CDK调控的

细胞周期的过程中

p53和p21蛋白

是可以抑制CDK2的活性的

从而抑制细胞分裂

p53蛋白是一个典型的抑癌基因

这个蛋白质

在大多数正常的细胞当中都有表达

而且在进化上是高度保守的

p53蛋白正常情况下

起到调控细胞进入S期的作用

以及转录调控和引起细胞凋亡的作用

这个蛋白通常是以四聚体的形式

结合到DNA上

并刺激编码CDK抑制因子的基因表达

在很多肿瘤的细胞当中

p53蛋白都发生了突变

致使细胞的生长失去控制

演化成肿瘤

p53蛋白作为

细胞周期调节的重要因子

也受到了广泛的关注

在1993年

p53蛋白被Science杂志评为

Molecule of the year

至今仍然是肿瘤研究中的热点

接下来我们再来看一看

细胞凋亡的信过程号

细胞凋亡

在英文当中是Apoptosis

是来自希腊语

意思是树叶从树上落下

或者是花瓣从花上落下

这样的一个自然过程

在生物学当中

意为胚胎形成和变形时

或者是对外界信号响应时

各种组织在特定的时间的程序化

或精确控制的细胞死亡

因此也叫作细胞程序化死亡

比如在线虫当中

有12%的细胞在发育的过程中

就是由遗传控制的自杀性的程序死亡

又比如说在蟾蜍发育的过程中

它的尾部的退化也是细胞凋亡的结果

如果细胞凋亡相关的基因发生突变

则可能产生发育畸形

比如说鸡的发育过程中

一些突变型的鸡脚趾中间会保留蹼

而正常发育的鸡这些细胞

是通过细胞凋亡的控制死亡的

在植物当中

细胞凋亡也发挥重要的作用

比如说在病原感染时

有些植物具有超敏反应

可以使感染部位周围的细胞凋亡

从而将病毒感染

控制在很小的一个范围

而那些没有超敏反应的植物中

病原感染就会扩散

从而使整株植物都会死亡

那么细胞凋亡信号的

具体信号转导途径是怎样的呢

细胞凋亡的信号途径主要有两条

一条是通过胞外信号

激活细胞内的凋亡酶caspase

另一条则是

通过线粒体释放凋亡酶激活因子

激活caspase

线粒体凋亡途径通常是

线粒体损伤所引起的

细胞色素c的释放

进而激活Caspase-9

进而引起Caspase的级联反应

使细胞凋亡

而胞外的细胞凋亡途径

通常是死亡受体通路介导的

主要通过Fas蛋白

与Fas配体组成的Fas系统

二者相结合后

Fas三聚化

使胞内的死亡结构域构象发生变化

然后与接头蛋白

FADD的死亡结构域结合

而后FADD的N端死亡效应结构域

也就是DED结构域

能够与caspase-8

或者是caspase-10前体蛋白结合

形成死亡诱导信号复合体DISC

引起Caspase的级联

进而就会导致细胞凋亡

细胞凋亡信号通路发生变化

可导致许多种疾病的发生

比如说细胞凋亡不足可能会引起肿瘤

或者自身免疫性疾病

它的主要特点呢

是自身的抗原受到自身抗体的攻击

以及自身抗原

受到致敏T淋巴细胞的攻击

这主要是自身免疫性T细胞

它的凋亡不足所导致的

如果细胞凋亡过度

可能引起阿尔茨海默病

主要是神经元进行性丧失

神经元凋亡所引起的

还有比如说在艾滋病人当中

也可以观察到细胞凋亡的异常

比如说CD4+T淋巴细胞

它的凋亡会显著的升高

也有一些情况是

细胞凋亡不足与细胞的过度并存的

比如说在动脉粥样硬化当中

血管内皮细胞凋亡过度

但是血管平滑肌细胞的凋亡不足

由此可见细胞凋亡

在机体当中具有非常重要的作用

好 本节课的内容就到这里