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如果在刺激大脑的同时

把刺激的结果记录下来

同步的反馈出来

对于我们认识大脑的

疾病的机制

进而 去认识大脑本身

实现大脑的透明化

不管对于脑科学

还是脑疾病来说

都是一个非常大的挑战

那我们在脑起搏器的

研究基础上

我们实现了在刺激的同时

可以同步的记录刺激的结果

同步的传到体外

这样就为未来

研究疾病机制和认识大脑

进而去做闭环的电刺激

提供了物质条件

下面 我们请博士生钱星

给大家介绍这方面的进展

大家好 我叫钱星

我是李老师的博士研究生

目前我的研究方向

主要包括DBS相关的

电生理信号记录与分析等

之前通过李老师的介绍

相信大家对脑起搏器系统

已经有了一个全面的认识

尽管脑起搏器已经使得

超过十万的

帕金森病患者受益

但是 它的治疗机理

仍然不清楚

针对这个问题

我们另外一个工作

就是在传统的脑起搏器的

基础上

增加信号感知的功能

使得它在不影响

病人治疗的同时

展开一系列的研究工作

为脑科学发展提供一个

必要的工具和平台

下面 我就简要的介绍一下

带感知功能的脑起搏器系统

下面 我给大家简单的

介绍一下系统的工作原理

并做简单的演示

首先 拿在我手里的

就是带感知功能的脑起搏器

它是植在人的锁骨的皮下

体内的部分还包括

植入脑内的电极

以及连接刺激器

和电极的延长导线

那么 体外的系统

主要包括

首先这个是用来调节

刺激参数的体外程控仪

其次 这个就是用于

给体内充电的无线充电器

另外还包括一个

配有402M到405M天线的

这样一个计算机

它装有接收数据的采集软件

首先 我们这个测试平台

包括这样一个水槽

它是用来模拟人脑

我们把这个电极

放到这个水槽当中

另外 我们还包括一个

信号发生器

它是用于在这个水槽中

施加正弦波

来模拟人脑中的脑电

那么 这个电极

就感知这个水槽当中的

正弦信号

然后 采集之后

通过无线传输到电脑上面

并在上位机进行显示

现在屏幕上显示的

就是我们通过这个体外测试平台
采集到的模拟脑电波
通过前面的介绍

我们已经了解了

脑起搏器的系统组成

和治疗的基本原理

尽管脑起搏器已经使得

超过十万的帕金森患者受益

并且逐渐扩展到肌张力障碍

等运动障碍性疾病

以及抑郁症 精神分裂症

等神经精神类疾病的治疗

但是其治疗机理并没有明确

仍存在争议

特别是对于神经精神类

疾病的认识要更少

许多现象可能会

提供一些线索

同时 在目前看来

也仍为神秘

首先 DBS并不是模拟人类

大脑的电信号

例如 治疗帕金森的

电刺激频率范围

一般是130赫兹-180赫兹

显然已经超过了

神经自然活动节律的范围

并且60-90微妙的

电刺激脉宽传递的电荷量

比神经本身电活动

远高出若干个数量极

这些电磁极并没有给大脑

造成永久的变化

至少对于治疗帕金森病

是如此的

帕金森患者在开启

电刺激治疗之后

他的症状会立刻得到缓解

但是 对于大部分患者而言

在关闭刺激的几秒

或几分钟之后

甚至是过了好几年之后

症状会立即出现

另外 DBS也不能够

有效的缓解如认知功能减退

这些症状

目前的脑起搏器的治疗模式

主要是一种连续施加

电刺激为主的开环刺激模式

它不能根据患者的病情变化

进行调整

对患者造成了一定的不便

在脑科学研究领域

众多研究方法和手段中

测量大脑的神经电活动

是最古老且最直接的

研究手段之一

这类信号凭借其足够高的

时间分辨率

一直占据重要的地位

随着技术的进步

通常基于头皮的EEG

在脑科学研究方面的局限性

越来越突出

头皮EEG的主要缺点是

空间分辨率不高

单个电极进入到的

头皮EEG是脑深部

神经元电信号

经过时间和空间平滑作用

得到的结果

在很多情况下

很难确定发出信号的脑躯

或者相关的神经元

当头皮脑电无法提供

足够的信息时

皮层脑电图

也就是ECoG表现出来

明显的优势

ECoG电极的植入方式

为侵入式

包括硬膜外的电极

硬膜下电极

或条状电极

栅状电极以及深部电极

这种侵入式的记录方法

使信号的空间分辨率

大大提高

它常用于药物难治性

局灶性癫痫的病灶定位

和功能区排除

颅内脑电

通常连续监测5-10天

并存在感染和出血的风险

EEG和ECoG

主要是采集的大脑皮质表层

产生的电活动

更深位置处的电位事件

则可通过在脑深部组织

放置金属或者玻璃电极

或硅探针

来记录局部场电位

也就是LFP来探索

LFP是大脑内部较小体积

组织中

神经原纯体的放电总合

而单个神经原

放电信号的记录

则可以通过微电极

记录技术实现

单细胞记录

提供了足够高的空间分辨率

但它需要较高的采样率

硬件的功耗比较大

并且长期记录时

要保证电极

组织界面的稳定性

具有挑战性

测量神经场定位

包括ECoG和LFP

为多数生物医学应用场合

提供了可接受的技术权衡

ECoG和LFP信号的

突出优势

在于其长期记录

较容易实现

并且可以提供

对生物标记物

更为稳健的测量

原因是场电位

代表上千支 上百万

神经细胞活动的集合

它们的记录

可以避免单细胞记录中

电极界面胶质组织包覆

和电极微位移等现象

DBS作为唯一

直接干预大脑电活动的

治疗工具

在众多运动障碍疾病

和神经精神类疾病的治疗中

表现出显著的效果

同时 它也向人类

提供了一条

探索大脑内部的通道

研究DBS电生理效应的

一种方式

便是直接从靶结构记录

LFP信号

基底节的LFP信号

可以在DBS电极植入之后

还没有连接到皮下植入的

刺激器的时间段内记录

DBS电极一般包括

4个铂铱合金的环状触点

临时的将电极或延长线接口

引出至脑电放大器输入

即可直接从DBS电极触点上

获取其周围的LFP信号

那么 基于DBS平台

提供的研究机遇

国内外学者

对帕金森病患者

脑深部核团

LFP展开了一系列研究

其中 LFP的β频段

受到了较高的关注

据研究统计

95%帕金森患者的

丘脑底核的局部场电位

表现出明显的β振荡

这暗示了帕金森患者的

一种β频段过度活跃的机制

当帕金森病患者

接收多巴胺能药物治疗后

β频段的能量被显著抑制

并且药物治疗引起的

运动迟缓和僵直症状的

改善程度

与β能量的抑制程度

具有相关性

基于在刺激的同时

测量局部场电位的结果发现

类似于多巴胺能药物效果

以STN为靶点的DBS治疗

同样会抑制β频段的振荡

并且同样的

僵直与运动迟缓症状的

改善程度

与β能量抑制的幅度

呈正相关

那这些结果

是基于术中记录

接受DBS电极植入手术的

患者脑深部信号得到的

最大的局限性在于

它只能进行临时的

短暂的记录

不能够反应患者

长期的电信号变化

在2013年

脑起搏器在其发展历程上

迎来了一个突破性的进展

世界上最大的

植入医疗设备商

美国美敦力公司

推出了一种具有感知功能的

脑起搏器 Activa PC+S

如图所示

它就是在其脑起搏器

Activa PC的基础上

增加了信号感知的功能

以及体外相应的

读取数据的程控系统

这个是深脑LFP记录

和DBS技术的

首次交汇融合

它被《Nature》杂志评述为

首次真正意义上开启

通向人类大脑的窗口

该系统实现了

大脑电活动长期监测的可能

能够帮助人类更好的

认识疾病相关的神经网络

从电生理的角度

来解释DBS带来的

是什么影响和改变

那这个系统

它还包含一定的局限性

首先是电源问题

该系统是用一次性的

锂电池供电

增加的感知功能

以及数据传输功能

势必会增加功耗

那么 系统的寿命

也会受影响

第二个

是数据传输速度的问题

该系统只能支持短距离的

数据传输

它是先将采集到的数据

先存储在芯片当中

并非一个实时的对外传输

这就限制了

闭环DBS算法的在线学习

和训练这样一个研究

另外 它的采样率

只有422Hz

也就是说限制了

高频振荡的研究

清华大学经过十多年的努力

研制成功治疗帕金森病的

脑起搏器和可充电脑起搏器

使我国成为全球第二个

掌握脑起搏器技术

并将其应用于临床的国家

在这一背景下

依托于清华大学

脑起搏器的平台基础

针对现有脑起搏器的

产品特征及需求

我们在已有

刺激电路的基础上

继承了局部场

电位记录的功能

分别在体外模型

动物模型

以及帕金森病患者

对系统进行了验证

最后 我们研制成功

可实时传输出

深脑局部场电位的

全植入系统

系统如图所示

在不影响刺激治疗的同时

实现了局部场电位

信号的长期记录

为脑科学研究

提供了一个工具和平台

该产品由清华脑起搏器

产业化合作单位

北京品驰

医疗设备有限公司生产制造

产品型号我们称为

G102RS

植入部分等同于现有的

脑起搏器结构模式

主体部分仍然植于

皮下锁骨下

并通过皮下的延长导线

连接至脑内电极

具体如下

首先体内植入部分

包括脑深部电极

延长导线

以及带感知功能的

神经刺激器

植入部分不仅能够实现

可充电脑起搏器的全部功能

还能够将脑深部的

LFP信号采集

别通过402-405M

医疗频段传递出来

第二 体外控制部分

包括配有402M-405M赫兹

医疗频段接收设备的计算机

数据处理软件系统

体内和体外数据

收发系统均包含

402M-405M的天线

可实现双向无线通信

另外 还包括调节

刺激参数的体外程控仪

以及用于给体内电池

进行无线充电的

体外充电器

从临床医用角度

该系统的优势如下

首先 实现了

高速实时的脑电采集

这就减少了对患者的限制

就是保证了闭环刺激算法的

在线学习和训练

这样一个功能

第二个是无线充电技术

保证了系统十年的有效寿命

第三是软件无线更新技术

可以使患者享受到

无需通过二次手术

就进行软件升级

所带来的益处

并且它也是对闭环刺激算法

进行无线更新

提供了技术支撑

那带有感知功能的

脑起搏系统的

它的科学意义和价值

首先 将信号感知功能

和DBS结合

实际上是打开了通向

脑疾病的一个窗口

它真正实现了

局部场电位的长期监测

我们可以通过这样一个系统

来研究药物治疗

DBS治疗

对局部场电位的作用

从而 回答和大脑状态

众多疾病相关的问题

其次 我们可以推动

认知科学的研究

为植入式脑机接口研究

提供一个平台

第三 带感知功能的起搏器

它还具有重大的临床价值

首先从LFP定量分析的角度

来指导DBS参数编程

其次 如前面所说

提供了一个闭环刺激的

研究平台

在此基础上

我们进行了长期的验证性的

动物实验

我们选择食蟹猴为实验对象

展开长期的

全植入活体实验研究

验证系统的长期采集功能

图片展示的是实验现场

以及植入电极和埋入系统的

一些图片

这里展示了

从食蟹猴脑部核团

测到的电信号

以及对信号作

频谱分析的结果

可以看到频谱当中

表现出了明显的β

频段振荡

我们这里的食蟹猴

是用MTPT注射

来进行帕金森病造模的

并且 我们这个系统

在2015年完成了

首例的临床实验

这几幅图就是展示了患者

在手术中更换

带感知功能的脑起搏器的

手术现场

以及患者在进行

数据采集的图片

这里展示了从患者

脑深部核团 STN核团

采集到的局部场电位

对它进行频谱分析

可以看出他的频谱中

表现出了帕金森病患者

典型的生物标记物

就是这个箭头所指的β

振荡

我们给这个患者

进行电磁仪治疗

可以发现黑色的曲线

表现出β频段的抑制

更系统的临床研究

我们在持续的进行当中