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欢迎

我的名字是Eric Bacqué
是赛诺菲集团感染性疾病治疗

药物化学部门的主管

在接下来的几分钟里
我想带大家了解一下

抗菌药物发现的领域

从目标到最终候选药物

从发现、开发一种新抗菌剂

直至临床阶段

需要花费许多年时间

如您所见
在这个典型的价值链上

途中有许多个步骤

在下面的幻灯片中

我将详细介绍这条路径上
的每个步骤

并强调与每一步相连的各种挑战

在此之前

我们首先来定义一下
目标产品特征（TPP）

在一个新项目开始时
定义目标产品特征是必须的

TPP是你所希望的
最终候选药物

所具有的一系列属性

品质和性能

它包涵你所预期的临床特点

病原体的覆盖

毒性方面的比较优势

给药途径等

一确定好TPP
你就准备好开启

一项新的抗菌药物发现项目了

但要记住

前方有很多障碍和挑战

这其中的原因有很多

充分确认抗菌药物靶点
是很难的

一个好的靶点应当具备很多特性
这并不容易

靶点应当是关键性的：
在抑制时

你将抑制生长或杀死细菌

范围也必须与你的TPP
相吻合

产生耐药性的风险必须受限

同时也很难识别有价值的
新抗菌靶标

渗透性永远是个问题

由于有大量的流出和有限的流入

对抗菌药物来说
剂量通常较高

其表现为临床上较高的人体剂量

新药往往与耐药性和
毒性问题相连

这个很长的问题清单解释了
为何在近几十年来

被发现、发展和推向市场的

抗菌药物新品类如此之少

回到我刚才那张清单中的一点

找到新的抗菌药物为何如此之难？

抗菌药物通常属于
一种非常特殊的类别

与普通口服药品
非常不一样的范畴

所谓的里宾斯基规则

抗菌药物的合成物
倾向于更两极化

更具亲水性
因为它们是带电荷的

这对穿过细菌细胞膜
来说是必要的

该领域的另一个重要特点是：

我们今天所知的大多数抗菌药物

都来自于天然产物

出于这些特性的原因

很难从传统系列中找到

新的抗菌命中物

具有能够渗透动物细胞

而非细菌细胞膜

的合成物的抗菌药

天然产物依然有很大用途

但天然产品的黄金时代

那个带来我们今天所知的
众多抗菌药物的时代

已经结束了

通常的传统程序依然是
与以往相同的合成物

在命中物的寻找方面
历史上有两种

寻找新抗菌药物和靶标的选择

在过去几十年中
二者都同样失败了

前者是基于靶点的方法

在这种情况下
你选择了一个靶点

然后针对该靶点进行
一个高通量筛选（HTS）

在这种情况下

难点在于将命中物的酶活性

诠释为有效全细胞活动
可用医疗仪器校准系统测量

要想成功

你必须确定在这个阶段
你有个充分验证的靶点

在这种基于表型的方法中
靶点是细菌本身

你在寻找抑制该细菌生长的

合成物

风险是存在不明确的抗菌活性

对一个细菌来说
有很多种有毒的方式

但只有很少的方式
是为细菌所特有的

而且不伤害动物细胞

如果你能证明
某种特定的抗菌活性

并有原来的结构

那么你得到新作用机制的概率就很高

此外，凭借医疗仪器校准系统
有对启动hit-to-lead项目

至关重要的有利资源

设想一下 你在筛选中
找到命中物或潜在命中物

是什么让命中物成为一个
好的出发点呢？

对于基于靶点的方法

你在这个阶段应当有
针对靶点的微摩尔抑制

你还应当证明
某些针对超敏品种的

医疗仪器校准系统

比如消除外排或超渗透品种

以便切实证明
你的靶向抑制具有潜力

对于基于表型的方法

你应当有对于该合成物的

4-32微克/毫范围的
医疗仪器校准系统

与主要TPP病原体小屏作对照

你也应当证明
针对分离线粒体

没有细胞毒性或毒性有限

两种抑制细菌的非特定方式

在这个早期阶段
你还应该

监控出现耐药性的风险

并测量针对你重点TPP病原体
的耐药性频率

对于这两种方法

你都应该有基于一些合成物的

初步的构效关系

以及有吸引力的开发性特征

我是指ADMET (吸收、分布、
代谢、排泄和毒性)性质特征

新陈代谢、细胞色素
P450可能性

离子通道可能性、基因毒性
可溶性的混合

而且毫无疑问
你必须有专利空间

以便能够优化你的支架

现在你成功完成了
hit-to-lead阶段

并准备好指定一个先导化合物

什么才是好的先导化合物呢?

对于这两种方法来说

你都应当证明
未来的优化潜力

也就是说你的支架
应当大量可用

以便能实现化学利用

你必须有在你支架的
多个位置

拥有社会活动关系
目的也是实现优化

而且你不能在开发特性中

积累过多的问题

如果超过3个
那么就认为这将阻止

你的先导合成物变成
最终候选药物的快速优化

当然
你应当监测耐药性

不能与已知的抗菌药物
存在交叉抗性

否则就不值得了

出现耐药性的有限可控风险

针对所有或几乎所有关键
TPP病原体的可接受MIC90s

而且你也应当证明
在一些动物感染模型中

的体内功效

以及耐受性

耐受性和功效的结合

的确是证明该支架值得
进一步投入的关键要素

对于基于靶点的方法
你也需要

让靶点抑制达到100纳摩尔水平

这种抑制应当与MICs相关联

也就是说
你有在靶效应

没有脱靶效应

你准备开始
先导物-候选药物阶段

这其实是多参数优化方面的努力

你必须同时关注多个参数

将MIC90s降低到TPP水平

通常低于1微克每毫升

在具有临床特征代表性的

多种感染模型上

改善药物动力学和体内效能

并且同时关注出现
耐药性的风险

如果一切顺利
优化过程会给出预先候选药

成为未来候选药的选择

作为该评估测试的一部分

你应当收集最初体内毒性研究
通常是在啮齿类动物上完成

这将让你有个对该合成物治疗窗带的

提前感知

你还应当建立药学档案

一系列你能在千克尺度上

提供给该合成物的证明

一个配方的开发、
足够的分析法

精选出的外形等

在该阶段
还建议你

带来预计在人体上有效剂量

的初步评估

它将建立在由首个

药物动力-药效学（PK/PD）研究得出

的计算的基础上

它还将

确保你有个合理的人体剂量

以及合理的成本

总结一下
我的中心要点

首先
我想你已经明白了

发现和优化抗菌药物是个挑战

很难找到由新作用机制支撑的

新的有价值的支架

很难同时优化靶点抑制
和医疗仪器校准系统

而且毒性和耐药性一直是威胁

其次

为了克服我们今天在医院中遇到的

耐药性危机

并找到新一代的抗菌药物

我们需要用不同的方法
去思考和研究

该领域在近几十年中
有很多次失败

所以我们必须改变现状
才能成功

最后

我邀请你在这个激动人心
的时刻加入该领域

的确
在几十年的萧条过后

这个领域有了新生
出现许多新人、新投资

新商业模式、新方法
及正在筹备中的新科技

你的贡献
你的新鲜视角和热忱

非常有必要
一定能在这场耐药性的斗争中

起到重要作用

感谢对本课的关注