大动物实验在值介入性心血管医疗器械创新转化中的重要作用在线视频

各位听众大家好

我是国家心血管病中心北京阜外医院的唐跃

我本身是心外科医生

我今天给大家带来的题目是

大动物实验在植介入性心血管医疗器械

创新转化中的重要作用

国家创新的年代

心血管医疗产品属于高科技创新产品

同时也属于是高危三类植入的

国家大力促进创新发展

那么法规监测要求还是很严格的

那么在这个转化创新的这个过程中

怎么把握好这个平衡点特别重要

摆在我们面前亟待解决的就是

在这个转化链上解决它的瓶颈问题

我们看一下大动物实验在

创新医疗产品关键路径转化链上的作用

它虽然不像临床研究那么重要

但是呢它是一个重要的线索环节

是做人的试验之前必须做的规定动作

我从四个方面介绍一下

这个今天课程的主要内容

第一个是大动物实验的意义

第二个是大动物实验常见的一些问题

第三个是平台支撑的作用

第四展望一下未来

大动物实验在创新医疗产品中的关键作用

从原型到产品

那么大动物实验它包括了

急性动物实验和慢性动物实验两个部分

三类长期植入心血管医疗产品的种类啊

可分为外科植入性微创介入

以及杂交手术植入

外科植入呢最常见的是人工瓣膜

人工瓣环 心室辅助装置 人工血管

带瓣外通道等等

微创介入产品

是创新医疗发展这个最快的一个领域

其中冠脉支架 外周血管支架

大血管覆浮膜支架 介入瓣膜

房缺室缺 动脉导管未壁

心耳封堵装置 无导线的起搏器

心衰器械治疗等等

还有杂交手术的一些装置

比如小切口微创封堵房缺室缺

其中心室辅助和起搏器

属于有源植入产品

临床前大动物在体实验有这么几种类型

首先是证明概念

第二是研发改进

第三是报备实验

第四是医生培训

临床终前大动物的报备实验

其目的主要是通过在体的数据

验证最终版的医疗装置的安全性和有效性

首例人类临床使用

创新装置这是一个关键的步骤

另外它也是新产品上市前

必须向CFDA申报的这个规定动作

这个阶段如果能看清结局的话

会避免很大的代价和损失

首先是证明概念

你有一个好的想法

要通过动物实验来证实

然后证明这个想法

根据临床需求筛选出来的一个概念

然后这个概念的一定要变成一个原型

然后在体反复测试

这是一个非常重要的一步

第二是研发试验

这个概念证明你这个想法可行

真的要把它变成一个产品

实际上是一个反复探索研究的一个过程

要反复的试反复的去优化这个原型

研发早期

你从原型到最终产品是一个漫长的过程

前期的设计可能很简单很廉价

那么到最终呢

最终产品一定是优化的一个完美的产品

他是一个发现问题验证想法

不断深入螺旋上升的一个过程

第三是报备试验

实际上也是个注册试验

首例人类实验的一个重要的规定步骤

法规部门也就是我们CFDA

需要管理的一个部门

那么GLP试验和非GLP试验呢

对这个报备试验是比较重要的

GLP是在美国是必须的一个项目

但在中国这个还没有完全开展

因此用GLP的理念做这个非GLP的试验

是现在通常所采取的方法

第四类是培训试验

一个创新的产品

验证的概念然后研发

以至于通过了注册试验准备上临床

那么做临床试验之前

一定是要对未来的手术的团队做培训

这是一个关键的步骤

因为要为人的安全去把关

接下来我想讲一下大动物试验过程中

常见的一些问题

我从九个方面来讲这些问题

第一动物种类的选择

小型猪家猪绵羊这是常用的这个实验动物

是根据医疗产品的不同

他们有不同的选择

当然可以知道这个

小型猪是与人的心脏很接近

因此这个冠脉手术支架瓣膜

常选用小型猪

封堵器常用家猪

那么绵羊呢做瓣膜手术的时候

常用瓣膜评价

我们一定要知道

大动物猪羊这些试验动物呢

与人的解剖是不同的

大动物通常心脏是个垂位心

仰卧使心尖向上

透视相当于人体左前斜的45度

了解这些对于今后的这个试验是特别重要的

第二个问题是动物术前的检疫

与别的这个试验不同

动物实验检疫特别重要

因为有可能有人畜共患的疾病

是有生物安全的问题

第二个是要了解动物是不是健康

然后不影响实验结果

常见问题三是大动物植介入手术前的麻醉

麻醉是一个特别重要的环节

猪羊的麻醉关键是在诱导上

猪因为胆小恐惧

所以在诱导这个问题上

会带来许多麻烦

羊呢比较配合

常见问题四

植入手术相关的技术问题

不同于GLP的药物安评

因为每一种器械都对应一种手术技术

因此门槛比较高

那么每一种器械的评价

都有一个学习曲线的问题

常常这个编制的SOP不容易重复

尤其是动物的解剖生理与人呢还有差别

因此要做严格的培训

植入手术相关的技术问题

外科手术通常手术的入路

因为人与动物的差别

如果是需要外科植入手术

可能通常含有停跳不停跳的问题

通常来讲

动物实验要比人的手术要难度大

手术中的关键的细节

就是要严防室颤和充分排气

防止重要结构的损伤

另外装置的大小的选择

植入的位置角度轴线问题

也是特别重要的手术细节

尽管介入手术的大动物实验

是发展最快的一个领域

那么动物的选择种属体重

以及动物优先的原则

就是你要制造足够多的型号

来匹配动物

动物的解剖与生理的差别

人制作了这个疾病模型与人类疾病的差别

特别是心脏血管

都是选择的影响因素

常见问题第五

术后ICU的处理

大动物做完实验以后呢这个ICU的康复

是这个动物能不能存活康复的一个重要因素

小型猪一般胆小

所以术后多半是拔管早入笼早

它多适合于这种介入微创小切口的手术

绵羊呢比较温顺

所以它适合以外科植入的手术

比如像人工瓣膜

左室辅助装置人工心脏

术后ICU的处理

与人类疾患不太一样的是

这个动物的术后的问题更不容易发现

特别是进行性血红蛋白低了血球低了呼吸困难了

你不知道问题在哪

有可能是胸腔积血

那么现在来看超声发现这些问题

是有重要意义的

一旦发现有问题要及早二次插管

二次开胸处理

常见问题六

安全和有效性评价的指标

死亡率和致残率是硬终点

任何一个医疗产品

评价它的安全性有效性

是重要的目的

那么死亡率和致残率

是一个重要的指标

对心血管产品还特别要求

心血管这个产品的下游对身体的影响

以及心血管产品本身受到机体的影响

安全性有效性评价的指标

包括一些临床的化验指标

现在多用于与人类接轨的这种常见的指标

有影像学的

有血液生化学的肝肾功能

溶血指标心肌酶细菌培养

凝血指标

超声进度图心血管造影CT等等

在实验终点的检查是一个重要的

了解安全性有效性的客观指标

其中包括血流动力学影像学指标

x光定位大体的病理

以及组织形态的定量分析

扫描电镜以及最差和最佳病例情况

都要强制记录

其中病理指标

最重要观察的内容包括

内皮化内皮损伤炎症

在血管化的情况

内膜有没有纤维蛋白沉积

有没有纤维化中层平滑肌的增生情况

这些病理指标

对于判断医疗产品好坏有重要意义

常见问题七术后抗凝问题

创新医疗器械植入人体

一个重要的问题就是

生物相容性以及血液相容性的问题

动物同样有这样的问题

而与人类相比动物更易凝血

因此在处理抗凝这个问题上

有其独特的地方

是抗血小板有没有需要调节

还是需要华法林抗凝都是特别重要的

尤其是长期饲养管理

客观的记录这些数据特别重要

常见问题八术后抗感染的处理

常见感染的部位

包括皮肤肺部胸腔以及心内膜炎

一周每日皮肤的处理

一周抗生素的应用

是特别重要的一个环节

一旦发生了感染

要及早的发现及时的皮肤清创

加强抗生素的应用

另外要巡查SBE的原因

要及早发现及早处理

人道主义的终止实验

为了防止感染

术前要被皮清洗

要严格的48小时禁食12小时禁水

防止插管时的误吸

导致以后的肺炎

要加强术中的无菌观念

无论是麻醉环节还是手术环节

规范的预防措施包括皮肤切口的保护

抗生素的选用时程都特别重要

长期观察的动物

如果保留有静脉通路

要定期更换防止细菌感染

常见问题九报备试验设计的意义

报备试验的设计包括

选择何种动物

用多少只测试

观察多久时间

用什么指标更合理

如何把控指标的标准

现在我们看一下人工心脏瓣膜

根据我们国家的标准来怎么去做实验设计

首先是选用羊或者是猪

观察的时限应该在20周以上

隶属至少有6只存活对照组2只

举一个例子最新上市的J-Valve

就是在我们实验中心完成了验证概念

研发最后最终品的评价

它其中就是6只动物90天取材

然后呢获得了一个良好的结果

第三我想讲一下平台支撑

在大动物实验中的作用

我所在的单位是国家心脏病中心

我们新建了一个全新的动物设施

我本身是心血管植入材料临床前研究评价

北京市重点实验室的主任

一个好的创新产品

要完成临床前的动物实验

一定要有一个好的平台的支撑

我们国家心脏病中心建了一个

新的5532平米的E楼

包括了两个杂交手术间

两个大动物实验间和一个动物解剖间

还有配套的设备

另外有价值原值超过6000万的大型设备

与临床接轨的这种设备

像麻醉机 呼吸机 超声机 胸腔镜

体外循环机 电生理仪等等

另外有专职的技术团队

和医学专家团队

我们有一支30余人的专职团队

做这个技术服务

一个好的平台一定要有好的软件建设

软件建设主要是

动物伦理这个工作的进行

动物为人类做出了重要的贡献

我们加强了动物伦理动物的福利的建设

严格保护动物的这个权利

然后保证数据的准确性

软件建设最重要的一个部分是

动物伦理的工作的开展

尊重生命保护动物的福利

是我们必须做的一个重要工作

另外还包括信息数据的处理保存

这对临床的支撑有重要意义

我曾经参观访问过

美国的许多临床前的实验室

其中包括纽约Skirbol

Ablis的APS

这确实是我们学习的榜样

我们国家与国外还是有一些差别

在驱动创新的这个年代

我们国家发展非常快

虽然和美国的临床前还是有一些差距

但是我相信我们一定是从跟跑到并跑

最后一定会领跑

我们一定会由中国制造

变成中国创造

谢谢大家