当前课程知识点：医学免疫学原理 > 第二十二章 免疫检查点分子与肿瘤免疫治疗 > 第二节 免疫检查点分子与肿瘤免疫治疗-2 > Video
那么在肿瘤微环境当中
免疫检查点分子
是肿瘤能够生存迷惑我们
免疫监视的一个重要分子
那么免疫检查点分子
目前来说认识比较清楚
大家比较经典的分子
主要是CTLA-4和PD-1这两个分子
我们就来一一了解一下
首先我们先一起学习一下有关CTLA-4
CTLA-4这个分子
它是特征性的表达于活化的T细胞表面
在静止期的T细胞是没有表达的
那么CTLA-4呢
实际上就相当于一个T细胞活化的开关
T细胞一旦活化了以后
那么它表面就会出现这个开关分子
那么在正常情况下
我们通过这个开关来调控活化T细胞的功能
使得T细胞发挥免疫应答保护作用的同时
不会引起组织细胞的病理损伤
但是肿瘤组织也学会了使用这个开关
这就是一个肿瘤的逃逸机制所在
那么CTLA-4究竟有哪些功能呢
CTLA4实际上它主要是
调控活化T细胞的功能
那么主要有以下三个方面
第一方面CTLA-4它具有竞争性的
和CD28竞争性的结合B7分子的能力
那么CTLA-4和CD28都是属于
免疫球蛋白超家族的成员
两者的分子结构是非常类似的
同时CTLA-4与B7分子结合的能力
要远远超过CD28与B7分子结合的能力
那么可以是后者的十倍左右
因此CTLA-4一旦表达以后
就可以减少CD28的活化
第二CTLA-4还具有可溶性的形式
可以与抗原提呈细胞表面的B7分子结合
从而使得抗原提呈细胞表面的B7分子内吞
减少抗原提呈细胞表面
B7分子的这样的信号的强度
那么还有呢CTLA-4分子包内具有ITM区
可以向细胞内转导抑制性的信号
同时激活细胞内的磷酸酶
降解T细胞活化相关的磷酸化蛋白的含量
从而抑制T细胞的活化
那么减少T细胞杀伤肿瘤的这样的一个效果
那么机体CTLA-4一旦出现了异常的话
会导致一些疾病
当我们敲除掉CTLA-4分子之后
就可以导致动物出现
这种致命性的淋巴组织增生性疾病
比如说淋巴瘤
淋巴细胞白血病等等
从而导致这种致命性的这样的一个疾病
那么如果CTLA-4发生了异常之后
还有可能会导致免疫系统活化
它的调节产生了障碍
那么这个时候就可以引起一些自身免疫病
因此CTLA-4的这种可溶性的重组融合蛋白
目前来说也可以用于自身免疫病的治疗
那么PD-1也是一个重要的检查点分子
那么PD-1它的分布和CTLA-4是类似的
也是只是分布于活化的T细胞表面
但是在静止期的T细胞并没有分布
PD-1它实际上分布的范围
比CTLA-4还是要广一些
除了T细胞之外
它还可以分布于活化的B细胞
树突状细胞等等免疫细胞的表面
对于整个的免疫应答过程
发挥一个调节的作用
那PD-1它的这个生理作用
除了具有调节免疫的功能之外
还参与机体当中的一些
物质和能量的代谢的过程
那么与细胞的代谢密切相关
PD-1它对于免疫的调节也有几个作用
第一个就是PD-1的配体
是PDL-1和PDL-2
那么PD-1的配体与PD-1结合以后
就会激活PD-1
PD-1的细胞内具有两个功能区
一个是ITM区一个是ITSM区
那么这两个区域都会结合相应的磷酸酶
那么磷酸酶活化之后
可以促使与T细胞活化的磷酸化蛋白降解
从而能够抑制T细胞活化
减少T细胞的增殖
并且加速T细胞的衰竭
从而导致肿瘤组织当中T细胞的功能的障碍
那么使得肿瘤能够维持一个
生长的这样的一个状态
那么其中PD-1的ITSM区域所结合的磷酸酶
它的活性比ITM区更重要
这也是PD-1作用的一个特点
我们知道免疫检查点分子
在肿瘤组织当中
发挥了一个重要的开关作用
我们可以通过免疫检查点分子的抑制剂
来对肿瘤进行治疗
解除肿瘤组织当中T细胞的活化意志
从而发挥抗肿瘤的效应
目前来说无论是抗CTLA-4的单抗
还是抗PD-1或者PDL-1的单抗
都已经用于肿瘤的临床治疗当中了
我们首先看一下CTLA-4的抑制剂
那么在2011年的时候美国FDA批准了
CTIA-4的抑制剂EP单抗
用于黑色素瘤的治疗取得了一定的效果
那么PD-1的抑制剂目前来说
也在肿瘤的治疗当中取得了一定的效果
包括欧迪沃和可瑞达单抗等等
都在肿瘤治疗抗感染以及自身免疫病
移植免疫等等方面受到了大家的关注
当然其中最重要的是用于肿瘤的治疗
在这儿我们主要探讨一下
PD-1的抑制剂的肿瘤免疫治疗
那么PD-1肿瘤免疫治疗
它在临床应用取得了令人震惊的效果
其中有代表性的就是美国前总统卡特
那么他在2015年的时候
发生了黑色素瘤的脑转移
那么在脑组织当中发现了黑色素瘤的细胞
那么用了PD-1的单克隆抗体可瑞达之后
几个月的时间
脑中的黑色素瘤细胞就消失了
那么他还参加了去年的
美国前总统老布什的葬礼
可见PD-1的抑制剂效果是非常良好的
但是在临床当中我们也观察到了
PD-1的有效率可以达到10%到30%
这样的一个治疗范围
但是一旦PD-1治疗有效
那么它耐药出现的机会是比较低的
那么持续的治疗效果的时间也是比较长的
因此它具有这种持久性
同时PD-1的抑制剂在使用的过程当中
它对于多种肿瘤都有治疗的效果
因此具有治疗的广谱性
那么还有就是说PD-1的抑制剂呢
它一般来说不会引起这种严重的不良反应
那么严重的不良反应跟传统的化疗和放疗比
可以下降50%
因此具有很高的安全性
也就是低毒性
但是我们也知道由于PD-1的抑制剂
它的治疗效果有效率不超过30%
因此在临床当中
我们要通过联合治疗来提升
这个PD-1抑制剂的治疗的效果
比如说我们可以联合使用
PD-1的抑制剂和其他的免疫检查点抑制剂
比如说CTRA-4的单克隆抗体等等
那么也可以联合放疗 化疗
或者是其他的靶向治疗等等
来提升PD-1抑制剂的治疗效果
但是在这我们也要关注
这种联合治疗是有原则的
第一就是PD-1和PDL-1的抑制剂
不能同时使用
如果同时使用的话
会引起严重的自身免疫性心脏炎
从而会导致患者的死亡
那么病死率可以高达40%以上
那么同时在和靶向药物联合应用的时候
不能与EGFR的这样的通路相关的靶向药物
进行联合使用
那样的话有可能会增加不良反应的发生
那么PD-1的抑制剂在临床当中应用
我们也可以观察到
其实在它使用的过程当中
也具有双重的作用
一方面PD-1可以激活肿瘤组织当中的T细胞
从而使得T细胞杀伤更多的肿瘤细胞
发挥一个治疗效果
但是对于某些特定类型的这种肿瘤
特别是非经典类的非霍奇金淋巴瘤
那么部分的患者使用了PD-1的抑制剂之后
可以导致肿瘤的这种增大
那也就是肿瘤的进展
但是对于肿瘤的进展
在这我们要区分真假进展
也就是说实际上有些肿瘤
应用PD-1之后肿瘤会增加
但这个增大有可能是由于PD-1引起的
T细胞的应答导致的
这种我们叫做假进展
当然另外一种就是导致肿瘤细胞的真的增加了
我们叫做真进展
在临床当中我们要识别真假进展
那么主要是通过检测
血清当中的白细胞介素8
如果有升高那么就是真进展
如果没有升高就是假进展
那么可以继续使用PD-1的抑制剂进行治疗
那么PD-1实际上它的抑制剂
在临床使用当中呢
也会产生一些不良反应
主要是跟自身免疫和免疫调控有关系的
比如说PD-1抑制剂最常见的不良反应
实际上是自身免疫性的甲状腺炎
会引起甲状腺功能低下
那么还有就是说当它和PDL-1联用的时候
可能会导致免疫性的心脏炎
导致患者的致死
当然还有一些其他的这些不良反应
比如说发热等等
或者其他的一些跟自身免疫有关的
这样的组织器官的损伤
需要我们进行关注
那么出现了不良反应之后
我们就要进行一些处理
比如说对于甲状腺功能低下的
我们可以通过甲状腺素的补充来进行治疗
对于这种细胞因子释放综合征的
我们可以用一些免疫抑制剂
或者是这种抗细胞因子的药物来进行调节
当然在PD-1抑制剂临床使用当中
我们还有一些注意事项
比如说因为PD-1它可以增强
这种免疫应答的强度
所以对于有器官移植的病人
我们不能够使用PD-1或者PDL-1的抑制剂
同时对于这种有自身免疫病的病人
我们也应该慎重使用
PD-1或者PDL-1的抑制剂
还有呢就是在联合使用当中
我们不能将PD-1和PDL-1的抗体
联合进行应用
也不能够将PD-1抑制剂
和靶向EGFR通路的靶向药物联合使用
这样的话能够尽量的减少
不良反应的发生
提升这个PD-1抑制剂
在临床当中对肿瘤的治疗的效果
目前来说
在美国已经批准了多种的免疫检查点抑制剂
比如说针对CTRA-4的EP单抗
那么针对PD-1的可瑞达 欧迪沃等等
还有针对PDL-1的单抗等等
那么它在治疗各种恶性肿瘤当中
都取得了良好的效果
比如说治疗黑色素瘤 淋巴瘤
还有就是像非小细胞肺癌等等
当中都取得了治疗的效果
甚至在非小细胞癌当中
这个PD-1的抑制剂
已经成为了一线的治疗药物之一
那么未来免疫检查点抑制剂
它具有非常良好的未来
由于免疫检查点抑制剂
在肿瘤免疫治疗当中
取得的非常好的这样的一个治疗的业绩
那么美国批准的可瑞达和欧迪沃
那么在2017年
登上了世界十大畅销药物的排行榜
排名第八位和第九位
那么在未来实际上
随着免疫检查点抑制剂的不断地发展
我相信它们的排名还会升高
那么值得可喜的是
这两种单克隆抗体药物
已经进入到了我们的国内的市场
那么我们国家FDA
也批准了这两种药物的使用
同时我们国家还批准了
我们国内两个厂家生产的PD-1的抑制剂
相信可以提升我们国家
肿瘤患者他的治疗的这种康复率
那么能够造福我们国家的病人
当然未来免疫检查点抑制剂
它也会是要不断发展的
那么新的免疫检查点它的靶标
也会不断的被我们所认识
目前来说主要包括像
LAG-3 TIM-3 NK G2A等等
这些新的免疫检查点也受到了人们的关注
那么随着科技的发展
利用免疫检查点抑制剂治疗肿瘤
将会成为肿瘤治疗的一个新的方向
为肿瘤患者带来治愈的希望
好 各位同学
我们今天有关免疫检查点
与肿瘤免疫治疗的学习就到这里
谢谢大家
-第一节 基本概念
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-第二节 免疫系统的组成与功能
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-第三节 免疫学的起源与发展
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-第四节 克隆选择学说
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-章节测试--作业
-第一节 基本概念
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-第二节 影响抗原刺激机体产生免疫应答的因素
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-第三节 抗原的分类
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-第四节 超抗原
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-第五节 丝裂原
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-第六节 佐剂
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-章节测试--作业
-第一节 中枢免疫器官
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-第二节 外周免疫器官
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-第一节 T淋巴细胞
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-第二节 B淋巴细胞
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-第三节 自然杀伤（NK）细胞
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-第四节 抗原提呈细胞
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-第五节 其他免疫细胞
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-第一节 基本概念
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-第二节 免疫球蛋白的结构
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-第三节 免疫球蛋白的类型
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-第四节 免疫球蛋白的功能
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-第五节 各类免疫球蛋白的特性和功能
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-第六节 抗体药物
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-第二节 补体系统的激活
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-第三节 补体激活的调节
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-第四节 补体的生物学功能
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-第五节 补体与临床疾病
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-第一节 基本概念
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-第二节 细胞因子的种类
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-第三节 细胞因子受体
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-第四节 细胞因子与疾病
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-第二节 HLA复合体及其产物
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-第三节 HLA Ⅰ类抗原
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-第四节 HLA Ⅱ类抗原
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-第五节 HLA在医学上的意义
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-章节测试--作业
-第一节 基本概念
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-第二节 固有免疫应答
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-第三节 适应性免疫应答
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-第四节 B细胞介导的体液免疫应答
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-第五节 T细胞介导的细胞免疫应答
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-第一节 黏膜免疫的基本概念
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-第二节 黏膜免疫系统的组成
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-第三节 黏膜免疫系统的功能
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-第三节 免疫耐受与临床
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-第二节 感染免疫的机制
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-第三节 病原体的免疫逃逸机制
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-第五节 Ⅳ型超敏反应
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-第四节 自身免疫性疾病治疗
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-第四节 肿瘤的免疫治疗
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