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各位同学 大家好

现在我们一起学习

免疫检查点分子与肿瘤免疫治疗的内容

大家知道2018年

最为轰动的一件生物医学领域的大事

就是2018年生理学与医学诺贝尔奖的发奖

2018年瑞典卡琳斯卡大学

宣布来自于美国MD安德森的艾利森教授

和来自于日本京都大学的Honjo教授

他们共同获得了2018年

诺贝尔生理学或医学奖奖金

他们究竟做了什么样的贡献

获得了这个奖金呢

主要的原因是因为埃利森教授

主要在C调A4分子抑制剂

在肿瘤治疗当中的研究

以及Honjo教授

他发现了免疫检查点分子PD-one分子

那么他们的这个贡献

获得了诺贝尔医学和生理学奖

那么为什么他们能够获得

诺贝尔医学和生理学奖

主要的原因就是在于

这两种免疫检查点分子的抑制剂

可以用于肿瘤的免疫治疗

那我们先来了解一下肿瘤是一个什么情况

肿瘤它是来自于我们机体正常的组织细胞

受到了各种各样的因素

那么产生了细胞的突变

从而引起了组织细胞的增殖和分化障碍

导致细胞增殖失去控制所形成的新生物

我们就称之为肿瘤

在这儿我们讲的都是恶性肿瘤

那么肿瘤的一个特点就是

一旦新生物形成以后

我们把引起肿瘤或者促进肿瘤的因素去除了

肿瘤依然会继续生长

不会自行的消失

那么这也就说明肿瘤在治疗的过程当中

仅仅把病因去掉是不行的

不能够像流感等等感染性疾病

我们把病原体去除了

这个疾病就可以痊愈

肿瘤必须要通过一定的治疗的手段

对肿瘤组织进行清除才能够获得治愈

那我们也知道实际上在机体当中

组织细胞出现突变的现象

是一个普遍的现象

有人统计每秒钟当中

都可以有上千次的细胞突变而产生

那么在这个过程当中

如果说每秒钟都有上千个细胞发生了突变

也就是说

就会有上千个这种潜在的肿瘤细胞产生

但是我们的经验告诉我们

并不是每个人都会发生恶性肿瘤

而且恶性肿瘤也不是

时时刻刻都在产生的

那么这是为什么呢

主要是由于我们机体的免疫系统

具有一种监视功能

我们叫做免疫监视

那么这个免疫监视功能呢

它可以发现和清除肿瘤细胞

从而保持我们机体的内环境

不受到恶性肿瘤细胞的这样的一个伤害

那么我们的免疫系统

可以通过固有免疫和适应性免疫应答

这两个系统来清除肿瘤细胞

比如说固有免疫系统当中的

巨噬细胞以及NK细胞

可以非特异性的识别

肿瘤和病毒感染的细胞

将其从体内清除

同时适应性免疫拿细胞当中

我们主要依靠T细胞以及抗体

对肿瘤进行一个识别和清除

那么在肿瘤免疫治疗当中

实际上关键的主角是T细胞

而在肿瘤的免疫监视过程当中

其实T细胞也是一个非常重要的角色

那么在肿瘤组织当中

我们可以观察到有侵润的T细胞

但是这些T细胞对于肿瘤来说

实际上往往有的时候

并不一定能够发挥

这样的一个清除肿瘤的作用

但是对一个健康人来说

T细胞可以识别肿瘤的抗原信号

将肿瘤从体内进行一个清除

那么T细胞具有这种识别肿瘤的能力

主要的原因是在于T细胞表面

具有识别肿瘤抗原信号的一个特异性的受体

我们叫做T细胞抗原识别受体叫TCR

而TCR基因在胸腺细胞发育的过程当中

实际上是具有一个重排过程的

这就使得T细胞能够识别

多种不同类型的抗原

那么这个抗原

可以是来自于病毒感染的抗原

可以是来自于外界不同的抗原

也可以是肿瘤细胞产生的突变的抗原

或者是肿瘤细胞特有的抗原等等

那么通过TCR基因的重排

那么T细胞就获得了识别肿瘤的

这样的一个能力

那么T细胞通过TCR识别肿瘤表面表达的

MHC抗原肽复合物的这样的一个信号

就使得T细胞能够识别并且杀伤肿瘤细胞

从而发挥抗肿瘤的免疫监视功能

但是T细胞对肿瘤抗原的识别

是有MHC的限制性的

它能够识别由自身MHC提呈的

肿瘤特异性的抗原信号

但是T细胞活化

仅仅有抗原特异性的信号还不行

T细胞的活化还需要共刺激信号的作用

目前研究发现

实际上共刺激信号可以分成两大类

一类是我们传统的共刺激信号

实际上它主要是由CD28和4-1bb等等

正向的共刺激分子所刺激产生的

那么它们都是由抗原提呈细胞

提供相应的配体

比如说B7分子或者是4-1bb来梗等等

那么促进T细胞活化所需要的第二信号

从而促使T细胞的完全活化

使得T细胞具有杀伤肿瘤的作用

但是在肿瘤的微环境当中

实际上肿瘤细胞还具有很多

逃避免疫监视的这样一个机制

这就使得在某些人当中

肿瘤细胞可以生存下来

甚至形成组织侵蚀我们的组织细胞

影响我们的生理功能

最终可能会导致患者的死亡

那么肿瘤细胞逃逸免疫

可以有以下几个机制

第一个机制就是肿瘤细胞

可以不断地变换肿瘤抗原的表达

以及肿瘤抗原的结构

我们称之为肿瘤抗原的调变

或者是变异

同时在晚期病人当中

由于肿瘤组织的大量存在

肿瘤细胞大量增殖

它产生的作用远远超过了

我们免疫系统所能够清除的

肿瘤细胞的数量

这个就导致了肿瘤细胞的漏逸

实际上就相当于警察抓坏人的时候

坏人太多了警察不够用

那么同时呢肿瘤细胞自身

它由于对环境的这样的一种适应

以及自身的基因的突变

会导致肿瘤细胞低表达MSC分子

并且不表达正向的共刺激信号

反而可能会表达一些负面的信号

比如说CTLA-4或者PD-one分子等等

从而干扰T细胞的

识别肿瘤和杀伤肿瘤的效应

还有呢肿瘤细胞

还可以分泌大量的抑制性的因子

比如说可溶性的包括

TTF贝塔 白细胞介素10等等

干扰T细胞的活化

并且肿瘤细胞还可以表达PDL-one等等

这些检查点分子的配体

从而激活T细胞的抑制的通路

加速T细胞的衰竭

从而保护肿瘤细胞

不被机体的免疫系统所杀伤

那么这就使得肿瘤组织当中

虽然我们观察到了

有很多浸润的淋巴细胞

其中还有相当多的T细胞

但是很多的T细胞不能够完全的活化

甚至可能会分化成为TY的细胞

来成为一个肿瘤细胞的保护伞

那么这就使得肿瘤组织能够不断的生长

威胁我们的生命