当前课程知识点:新冠肺炎预防及治疗中的药物研发 > Lecture 7 Molecular Detection for Emergent Virus > 第七单元 讨论2 > 4.1 Brief introduction about COVID-19 and coronavirus life cycle
大家好 我叫花兰
是一名经过训练的计算化学家
我在(计算化学)方法论开发
以及基于计算技术的药物研发
方面拥有多年经验
目前 我在GHDDI工作
主要负责应用计算机技术
协助药物研发项目
欢迎大家来到本次课堂
今天的主题是
计算机模拟技术
及其在新型冠状病毒
药物研发中的应用
这是本课程的大纲
我将简要介绍
新型冠状病毒
和相关冠状病毒的
生命周期
这对于找到潜在的
治疗方案(有重要意义)
然后
我将介绍计算机技术
在药物研发中的一般应用
我将专门讨论蛋白质
与其配体之间的相互作用
预测及其应用
然后
我将为大家演示一个案例
即如何使用计算机技术
来靶向SARS-CoV-2 3CL蛋白酶
众所周知
新型冠状病毒疫情的现状
是非常严峻的
根据世界卫生组织的统计
截至到5月10日
已有大约400万例确诊病例
274,000多人死于这种疾病
我们可以看到
自一月份以来
新冠病毒传播迅速
尤其是在二月份之后
确诊病例的数量急剧增加
这是一场大流行病
该疾病是由冠状病毒的
新株SARS-CoV-2引起的
各位可以看到病毒的结构
它具有可以被宿主受体
识别的刺突蛋白
然后进入宿主细胞复制及释放
我们将在下一张幻灯片中
进行讨论
其迅速增长表明
与SARS或MERS流行相比
由于多种原因
新冠病毒的传播性更高
其中一个原因是
存在无症状感染者
而且这种病毒的潜伏期长
且具有高度传染性
由于这种病毒
很有可能会长期存在
因此在人们达到集体免疫之前
很可能需要经历这种病毒的
几轮爆发周期
现在迫切需要找到
能够阻止新冠病毒
大流行的治疗方法
尽管一些潜在的药物
或治疗已经在做临床实验
我们仍然需要一个
设计精良的随机临床试验
来证明这些治疗方案的
有效性和安全性
例如瑞德西韦和氯喹等
在本幻灯片中
我将简要介绍
冠状病毒的生命周期
及可能的治疗方案
这是2016年发表在
《自然评论》的一篇文章中
的一个图表
该图表描述了(冠状病毒的)
复制周期和相关的治疗方案
冠状病毒可以通过
两种不同方式进入宿主细胞
一种是通过内吞途径
通过将S糖蛋白的
RBD与ACE2等
宿主受体进行结合
从而触发病毒和
宿主细胞膜的构象变化和融合
另一种方法是
通过细胞表面非内吞途径
在S蛋白被宿主
蛋白酶如TMPRSS2激活
并裂解后进入宿主细胞
当病毒进入细胞时
它将释放核衣壳和病毒RNA
用于将ORF1a / b转化为复制酶
从而形成多蛋白pp1a和pp1ab
这些蛋白质也将被
3CLpro和PLpro裂解
从而产生NSP
这些非结构蛋白(NSP)
接着形成了复制-转录复合体
使病毒能够进行基因组复制
并产生核糖体RNA
将其转变为结构蛋白
和辅助蛋白
由此
病毒就能够进入细胞中
同时
新病毒将从宿主细胞中释放出来
并开始另一个循环
这里我列出来了
三个有效的病毒靶标
这里用红色标注出了
更多的基于病毒的治疗方案
我将作为演示案例的是
其中一个病毒靶标
3CL蛋白酶
其他基于宿主的治疗靶标
在图中以蓝色显示
鉴于当前严重的
新冠病毒大流行情况
如何使用计算技术
帮助药物研发
从而攻克这一疾病难关
显得尤为重要
我将简要介绍一下
计算机技术通常是
如何协助药物研发过程的
在“靶标识别和确认”阶段
我们应用了一些识别方法
对于我们感兴趣的靶标
我们可以使用不同的方法
来预测其蛋白质结构
此外
我们也有一些方法
可以用于预测靶标的成药性
在“苗头化合物发现”阶段
一项重要的应用是
用虚拟筛选寻找新的
苗头化合物
此外
我们还可以使用创新化学
或基于深度学习的方法
来设计新的(化合物)库
在“苗头化合物到
先导化合物”及
“先导化合物优化”阶段
我们可以根据结构
进行合理的药物设计
也可以进行创新药物设计
有方法可以预测受体结合活性
它能对化合物进行排名打分
从而为药物化学家提供建议
结合动力学对细胞效能也非常重要
这里也有预测方法
众所周知
要使化合物成为药物
类药物的性质非常重要
这里也有一些用于预测
ADME和毒性的方法
还有一些数学模型
可以预测PK / PD特性
这对于制造药物非常重要
接下来
我将讨论与药品
有效性相关的一个重要因素
-1.2 Applications in COVID-19 pandemic
-Lecture 1 homework
-2.5 New targets for SARS-CoV-2
-Lecture 2 homework
-3.2 The AI workflow for COVID-19 (1)
-3.3 The AI workflow for COVID-19 (2)
-3.4 The AI workflow for COVID-19 (3)
-Lecture 3 homework
-4.1 Brief introduction about COVID-19 and coronavirus life cycle
-4.2Background on application of computational approaches on drug discovery
-4.3 Case study on targeting SARS-CoV-2 3CL protease
-Lecture 4 homework
-Lecture 5 homework
-6.1
-6.3
-Lecture 6 homework
-7.2 Detection Methods for Virus
-7.3 Detection of Viral Proteins
-7.4 Detection of Genetic Materials
-7.5 Advances in Molecular Detection Methods
-Lecture 7 homework