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大家好，欢迎来到第六节课

我叫谭旭，来自清华大学药学院

今天我将给大家介绍一下

病毒和宿主之间的相互作用

千万年来

人类一直和病毒共同生存着

病毒是数字游戏的大师

因为它们纳米级别的微小体量

这些小生物是地球上最多的生物体

据估计

目前地球上有约10的31方个病毒粒子

并且一个健康人类体内

平均有超过10种慢性病毒

颇令大家惊奇的是

一克人体排泄物中

就含有约10的9次方个病毒粒子

但是这些病毒是无害的

因为我们已经和他们共存很长时间了

所以我们和这些病毒是互相默许

和谐共处的

事实上

据估计在人体基因组中

约8%是所谓的内源性逆转录病毒

这些病毒是在

人类进化过程中感染我们的

现在

它们已经整合进了人类基因组

成为了我们的一部分

这表示

病毒和人类共同进化了很长时间

这种共同进化经常被拟称为

“红皇后假说”

“红皇后假说”取自畅销童话故事

《爱丽丝镜中奇遇记》

由英国作家路易斯▪卡洛尔创作

在这个故事中

一个名叫爱丽丝的小女孩

走进了一面镜子

并在那里遇到了一个

从头到尾都是红色的皇后

正如你所看到的

红皇后抓住了爱丽丝

让她和自己一起跑

她告诉爱丽丝

在这个世界里

要一直跑才能保持位置不变

人们用这个比喻来说明

病毒和宿主是不断进化的

它们要不断进化

互相适应

以维持这种高度共生状态

另一个比较有名的类比

将病毒和宿主之间的关系

比作永不停歇的军备竞赛

不管是红皇后假设

还是军备竞赛假说

两者都强调了病毒和宿主之间的

共同进化

引导我们对病毒和宿主之间的

相互作用进行研究学习

所以接下来的课程会分为三部分

首先我要讲一下

病毒感染对宿主细胞的依赖性

病毒是依赖宿主细胞的

相关机制进行复制的

近来很多研究揭示

数百个人类基因

都是病毒感染宿主的关键因子

所以我称这部分课程为“接收”环节

即人体如何接收或“允许”病毒感染的

第二部分

主要关于人体细胞的抗病毒反应

大体分为先天免疫反应（非特异性免疫）

和获得性免疫反应（特异性免疫）两种

这两种反应都是为了牵制病毒感染

这部分被我称作病毒

和宿主关系里的“抵抗”部分

第三部分在病毒

对宿主细胞的依赖性

以及免疫反应的基础上

我会讲解一下药物开发相关知识

也就是关系的“重置”部分

我们尝试去重置、牵制

甚至阻止病毒感染以及相关的病理发生

首先是“接收”部分

我将讲解一下

病毒是如何基于人体宿主细胞

搭建自己的生命周期

让我们一起深入细胞内部

来看一下病毒是如何感染并复制的吧

这里我用非典病毒（SARS）作为例子

新冠病毒（COVID-19）相较于

非典病毒研究得较少

但两者的生命周期却比较相似

你可以看到新冠病毒

和非典病毒的病毒颗粒

它们都具有棒球棒状的蛋白质外层

整体看起来

这两种病毒长得都很像一个王冠

这也是冠状病毒名字的来源

从病毒里伸出的是刺突蛋白（spikeprotein）

这种蛋白质可以把病毒

连接到目标宿主细胞表面

这样病毒就能进行感染

这种病毒表面棒球棒状的刺突蛋白

可以和细胞表面的

一种蛋白质结合在一起

这种蛋白质叫做血管

紧张素转换酶2或ACE2

这种结合会促进

病毒粒子被宿主细胞吞没

即所谓的内吞

也就是细胞膜内陷形成一个膜泡

这就是我们所说的胞内体

它能把病毒粒子包裹在里面

在内吞之后

病毒膜会和胞内体膜相融合

胞内体膜会打开一个洞

冠状病毒的RNA基因

就会从中进入细胞体

冠状病毒是正义

单链RNA病毒

也就是说它的RNA

可以用作蛋白质翻译时的信使RNA

也叫mRNA

同时

这种RNA也是基因组复制的模板

病毒会编码出RNA依赖型RNA聚合酶

在它的帮助下

正义链RNA第一次被转录成反义链

RNA会再次被转录成正义链

成为RNA和其他mRNA

从而复制了病毒的RNA基因

在宿主细胞核糖体的帮助下

这些mRNA会翻译成新的病毒蛋白质

而新的病毒蛋白会和新的RNA基因

合成组装在一起

产新的病毒颗粒

随后

新合成的病毒粒颗粒

会通过一个和胞吞相反的过程

释放到细胞外

这个过程大体上

就是从细胞内部形成一个膜泡

这个膜泡会释放到细胞外

这样病毒颗粒就能来到细胞外

开始新一轮的感染

我之前提到

病毒生命周期的第一步

是刺突蛋白和ACE2受体的结合

这里向大家展示的

晶体结构就是刺突蛋白的受体结合结构域

病毒刺突蛋白的这一部分

主要负责与宿主细胞的受体相结合

所以大体上

你可以联想到受体

我们获得了病毒颗粒

和受体对接的情况

绿色部分表示细胞受体

你可以看到

病毒的刺突蛋白

和它的受体之间大范围互作

让两种蛋白质之间的结合十分紧密

这对病毒顺利进入细胞十分重要

并且考虑到这是

病毒生命周期的第一步

这种结合会大范围展开

而这一步通常也是

很多抗病毒疗法的靶点

例如中和抗体或者

其他可溶性蛋白质

这些可溶性蛋白

会通过干扰这种互作阻止病毒进入细胞

从源头阻止病毒感染的进程

除了ACE2受体

这种结合还会发生在

其他人体蛋白质上

或者我们所说的

参与这个过程的宿主细胞因子

近期有研究表明

对新冠病毒或者与之相似的非典病毒

有一种叫做TMPRSS2的人体蛋白酶

这种蛋白酶也位于细胞膜表面

TMPRSS2对刺突蛋白的活化十分重要

它大体上是通过消化病毒蛋白来激活它

刺突蛋白因此发生构象改变

或成为恰当的形态来和ACE2受体结合

正如大家所想

这种蛋白酶

因此成为一些蛋白酶抑制剂的靶点

现在有很多药物被研发用于靶向这种蛋白酶

事实上

有研究显示

蛋白酶抑制剂

可以阻碍TMPRSS蛋白酶的酶活性

进而抑制新冠病毒进入宿主细胞

这里还有另一个通过阻止病毒入侵过程

来阻止病毒感染的例子

正如我刚刚所说

病毒进入宿主细胞的第一步

也就是刺突蛋白和受体相结合

这种结合会引起胞吞

细胞膜会向内凹陷形成膜泡

包裹住病毒颗粒

膜泡会慢慢移动

穿过细胞质

并且被渐渐酸化

也就是说它的pH值会慢慢降低

pH的降低会进一步引发病毒膜

和胞内体膜的融合

然后病毒基因就进入细胞质

这就是病毒进入细胞的过程

这是包膜病毒感染细胞的过程

冠状病毒以及大多数病毒都是这样

但也有无包膜病毒

这些病毒通过胞内体

裂解或胞内体通透化进入细胞

最终

病毒基因成功进入细胞

开始下一阶段十分复杂的过程

事实上

近期全基因RNA筛选

揭示了人体内上百种基因

可用于HIV的复制

RNAi筛选是一项

被称作RNA干扰的基因组工具

人们通过一次性筛选人体基因

来回答这样的问题

病毒感染和复制

究竟需要多少人体基因参与呢？

基于大量研究

这篇文章概括总结了

很多病毒复制时所需的

人体宿主细胞因子或蛋白质

大家可以看到

就像细胞内吞作用

让HIV的DNA进入细胞核的核转运

病毒基因向宿主染色体的整合

以及mRNA的转录加工过程

和RNA从细胞核进入细胞质的过程

蛋白质翻译和释放

也需要大量人类蛋白质的帮助

正如大家想象的那样

如果我们用基因干扰

来抑制这些基因

最终就能阻止病毒复制

这告诉我们

如果我们能用小分子药物

在一定程度上阻碍其中一种基因

那么同样的道理

就可以阻碍病毒复制

这一发现为我们后续

开发新型抗病毒药物

提供了很多新的可能和思路