当前课程知识点:新冠肺炎预防及治疗中的药物研发 >  Lecture 7 Molecular Detection for Emergent Virus >  第七单元 讨论2 >  2.2 RdRp Inhibitors

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2.2 RdRp Inhibitors在线视频

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2.2 RdRp Inhibitors课程教案、知识点、字幕

首先我们来看一下 RdRp抑制剂

RdRp是指RNA依赖型RNA聚合酶

图中我们可以看到

RNA聚合酶的序列和蛋白质结构

RdRp也被叫做nsp12

能促进病毒RNA的合成

一直以来被当作

抗击病毒过程中的首要靶点

通常情况下

这些抗病毒药物都是

核苷类似物

图中展示的是一些

针对此次新冠病毒的代表性药物

我们可以看到4种抑制剂

它们分别是

瑞德西韦(Remdesivir)

法匹拉韦(Favipiravir)

利巴韦林(Ribavirin,俗称病毒唑)

和喷昔洛韦(Penciclovir)

这些抑制剂虽然适应症不同

但他们背后的作用机制

都是大体相同的

以上抑制剂都属于前药

意味着他们在人体内

会被转化成活性物质

在幻灯片下面你可以看到

他们通常会在体内

被磷酸化成三磷酸核苷的形式

这种三磷酸盐会被病毒利用

因为他们表达出来的

只是一种相似物

并不是合成RNA时

真正需要的核苷

所以他们可以反过来

抑制RNA病毒的合成

这里我们可以看到

RdRp抑制剂的普遍作用机制

正如图中红色箭头显示

RdRp抑制剂可以通过

抑制病毒复制过程中所需的

RNA聚合酶的活性

从而达到阻止病毒

合成和扩散的目的

首先我们要讨论的

第一种核苷酸类似物是

瑞德西韦(Remdesivir)

它是由吉利德公司研发的

它的化学结构如屏幕右上方显示

是一种腺嘌呤类似物

瑞德西韦(Remdesivir)

最初是被研发用来

治疗MERS 和SARS病毒的

在体外实验中

其EC50值约为 0.8 μM

这里我们可以看到它的作用机制

瑞德西韦通过酯键断裂

水解成丙氨酸代谢物

然后丙氨酸代谢物

会被转换成单磷酸核苷

单磷酸核苷会被进一步

转换成三磷酸核苷

最终

这个三磷酸核苷

会成为RNA病毒聚合酶中的

活性成分

进而阻止其活动

瑞德西韦在针对埃博拉病毒的

恒河猴实验中被证明十分有效

我们可以看这里

这个动画显示的是

新冠病毒的RNA聚合酶

和瑞德西韦之间的结合过程

大家可以看到

这里有个二磷酸结构

它们可以和COVID-19聚合酶的

氨基酸残基通过氢键发生互作

如今

瑞德西韦已经进入临床试验阶段

左上方的数据显示

瑞德西韦能提高病人的整体状况

在右下方我们可以看到

这种药物对侵入型和

非侵入型病人都是有效的

我要讲解的第二种核苷酸药物是

法匹拉韦 (Favipiravir)

这是法匹拉韦的结构

它是一种鸟嘌呤类似物

已被证明可应用于

针对流行性传染病的治疗

在体外实验中

其EC50值约为 60 μM

这里展示的是它的作用机制

首先

法匹拉韦会通过磷酸核糖基化

来得到这种RMP中间体

这种中间体会通过进一步的

磷酸核糖基化转化为

针对RNA聚合酶的活性成分

这种活性成分会通过

阻碍RNA聚合酶的活动

来阻止病毒复制

日本富士胶卷控股公司

于上月底宣布

针对法匹拉韦用于治疗

COVID-19的临床试验

已进入第三阶段

正如这张表格显示

这种药物确实可以改善患者病情

我要介绍的第三种药物

是利巴韦林(Ribavirin,俗称病毒唑)

它是一种比较有名的抗病毒药物

这是利巴韦林的化学结构

它也是一种鸟嘌呤类似物

事实上它是一种广谱抗病毒药物

已被证明可用于HCV和RSV的治疗

它的活性相对温和

EC50值在 100 μM左右

但它真正的运行机制却比较复杂

除了它的主要作用(抑制RNA复制)

利巴韦林还被证明

可以通过其他途径实现抗病毒功效

例如它能抑制次黄嘌呤核苷酸脱氢酶

它也能诱导RNA突变

它还被认为可以调节免疫系统

因此

基于以上可能的作用机制

利巴韦林也已经被应用于

治疗COVID-19的临床试验中

这里列举出了一些

应用利巴韦林的临床试验

第一个临床试验由香港大学实施

由利巴韦林与其他药物共同作用

其他的都是国内已经实行的临床试验

这些实验有些只用了利巴韦林

有些则是多种药物的混合使用

第四种RNA抑制剂

是喷昔洛韦(Penciclovir)

我之前也提到过

这是它的化学结构

是一种鸟嘌呤类似物

喷昔洛韦最初被证明

可用于针对疱疹病毒的治疗

它的EC50值约为 100 μM

作用机制和其他三种药物相似

它会在体内

被转换成三磷酸盐形态

进一步阻碍病毒复制

由于核苷酸类似在

对抗病毒方面的有效性

我们不难猜到

人们已经开始了

基于深层学习的计算方法

旨在找到其他核苷酸类似物

在这一页中

我们可以看到一些核苷酸类似物

由于时间限制

我无法对它们进行一一讲解

但我相信它们中的有些

也能应用于抗击病毒的治疗中

新冠肺炎预防及治疗中的药物研发课程列表:

Lecture 1 Traditional Chinese Medicine in the COVID-19 Prevention and Treatment

-1.1 Introduction

-1.2 Applications in COVID-19 pandemic

-1.3 ICMM at Tsinghua

-Lecture 1 homework

-第一单元 讨论

Lecture 2 Small Molecule Drug Discovery for COVID-19

-2.1 Introduction

-2.2 RdRp Inhibitors

-2.3 Protease inhibitors

-2.4 Host targeted inhibitors

-2.5 New targets for SARS-CoV-2

-Lecture 2 homework

-第二单元 讨论

Lecture 3 Artificial Intelligence and other computational technologies in COVID-19 drug discovery

-3.1 Introduction

-3.2 The AI workflow for COVID-19 (1)

-3.3 The AI workflow for COVID-19 (2)

-3.4 The AI workflow for COVID-19 (3)

-Lecture 3 homework

-第三单元 讨论1

-第三单元 讨论2

Lecture 4 In silico modelling and the application in the drug discovery against COVID-19

-4.1 Brief introduction about COVID-19 and coronavirus life cycle

-4.2Background on application of computational approaches on drug discovery

-4.3 Case study on targeting SARS-CoV-2 3CL protease

-Lecture 4 homework

Lecture 5 Potential Biologics for COVID-19 treatment

-5.1 Introduction

-5.2 Infection blocker

-5.3 Immunomodulator

-Lecture 5 homework

-第五单元 讨论

Lecture 6 Virus-host interactions and the applications in drug discovery for COVID-19

-6.1

-6.2.1

-6.2.2

-6.2.3

-6.3

-6.4.1

-6.4.2

-Lecture 6 homework

-第六单元 讨论1

-第六单元 讨论2

Lecture 7 Molecular Detection for Emergent Virus

-7.1 Viral Basics

-7.2 Detection Methods for Virus

-7.3 Detection of Viral Proteins

-7.4 Detection of Genetic Materials

-7.5 Advances in Molecular Detection Methods

-Lecture 7 homework

-第七单元 讨论1

-第七单元 讨论2

2.2 RdRp Inhibitors笔记与讨论

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