当前课程知识点：新冠肺炎预防及治疗中的药物研发 > Lecture 7 Molecular Detection for Emergent Virus > 第七单元 讨论2 > 2.3 Protease inhibitors
接下来我想讲讲蛋白酶抑制剂
这页上方显示了一组蛋白酶
有两种蛋白酶可用于
设计新冠肺炎药物靶点
分别是类木瓜蛋白酶 简称PLpro
和主蛋白酶
可称其为Mpro 或 3CLpro
左图是SARS病毒PLpro和
抑制剂GLR0617复合的结构
与新冠病毒的氨基酸同源性达86%
右图是非典病毒的主蛋白酶二聚体结构
与新冠病毒同源性更高达96%
高同源性可以帮助我们运用
已知结构设计抗新冠病毒的抑制剂
左图是主蛋白酶抑制剂的结构
这里可以看到化合物11a和11b的结构
这里是13b和13a的结构
下面这张图是化合物11a和
11b体外的酶抑制作用
此页上方我们可以清晰地
看到化合物11a和11b的结构
对主蛋白酶有很好的抑制作用
13b可以抑制纯化重组表达的
冠状病毒主蛋白 IC50值达到0.7μm
页面下方的表格是药代动力学初步数据
除了刚刚提到的药物
还有其他药物有望治疗新冠病毒
比如这页的双硫仑
洛匹那韦和卡莫司他
首先是双硫仑
它的结构相对简单
从右侧图片可以看到
双硫仑与SARS冠状病毒的
类木瓜蛋白酶的结合
可以看出 双硫仑可与
类木瓜蛋白酶形成共价物
在Cys112的活性位点上形成
二乙基二硫代氨基甲酸
可阻止下游乙酰化作用从而使酶失活
双硫仑可抑制类木瓜蛋白酶的DUB活性
是SARS冠状病毒的竞争性抑制剂
也可以作为MERSE冠状病毒
的非竞争性抑制剂
这也显示了另外两种蛋白酶抑制剂
即洛匹那韦和卡莫司他
有时两种抑制剂可结合使用
洛匹那韦可提供疏水侧链
可填补离催化性天冬氨酸残基
活性部位最近的间隙
且有实验表明这两种化合物
能抑制冠状病毒的类木瓜蛋白酶
这点已在临床试验中得到证明
这张表格显示
两种药物结合使用
可大大降低病毒增殖速度
且缓解轻症患者的病症
但对于症状较重的病人
这种疗法无法起到太大功效
除了这些化合物
还有一个实验团队发表的预印本论文
实验内容是根据冠状病毒的
主蛋白和类南瓜蛋白
进行基于分子对接的虚拟筛选
筛选库中有11000多种化合物
都是经FDA批准或已进行临床实验的化合物
由此表可知 这一实验报告了
多种抑制主蛋白和类木瓜蛋白的潜在药物
但还需进一步实验证明
才能将其用于临床治疗
-1.2 Applications in COVID-19 pandemic
-Lecture 1 homework
-2.5 New targets for SARS-CoV-2
-Lecture 2 homework
-3.2 The AI workflow for COVID-19 (1)
-3.3 The AI workflow for COVID-19 (2)
-3.4 The AI workflow for COVID-19 (3)
-Lecture 3 homework
-4.1 Brief introduction about COVID-19 and coronavirus life cycle
-4.2Background on application of computational approaches on drug discovery
-4.3 Case study on targeting SARS-CoV-2 3CL protease
-Lecture 4 homework
-Lecture 5 homework
-6.1
-6.3
-Lecture 6 homework
-7.2 Detection Methods for Virus
-7.3 Detection of Viral Proteins
-7.4 Detection of Genetic Materials
-7.5 Advances in Molecular Detection Methods
-Lecture 7 homework
