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抗体它是我们机体免疫系统

体验免疫当中一个重要的免疫效应产物

那我们知道从范贝林开始

那么抗体就被用于疾病的治疗

甚至预防当中了

那么在抗体相关的一些制剂

也成为我们临床应用最为广泛的

这种免疫的药物之一

那么在这儿呢

我们一起来了解一下抗体药物

抗体药物首先从它的组成上来说

可以分成两大类

第一类我们叫做多克隆抗体

各种的免疫血清都属于多克隆抗体

在日常生活当中

我们有的时候也会遇到

比如说有人得了破伤风

或者是我们不小心被生锈的钉子扎到了

那么这个时候我们为了预防破伤风的发作

会使用破伤风的抗血清

那么这些抗血清实际上就是来自于

用类毒素免疫的动物

从血清当中制备的包含有抗毒素的

这样的抗体的制剂

而天然接触某种抗原的时候

实际上产生的这种抗血清

都是由多个克隆B细胞

分化成熟为浆细胞以后产生的抗体

它是一种混合的抗体

是包含了有针对不同表位的

以及免疫球蛋白类型不同的抗体

我们称之为多克隆抗体

那么通过天然免疫获得的抗毒素

都是多克隆抗体

在日常生活当中

我们知道多克隆抗体

是最早应用于临床治疗的

这样的抗体的制剂

比如说范贝林最早使用的白喉抗毒素

还有破伤风抗毒素

至今来说

也在临床当中得到了广泛的应用

当然随着抗生素的广泛的应用

那么白喉抗毒素

这一类的抗毒素的应用范围越来越小了

而破伤风抗毒素也在逐渐的减少

但是制备多克隆抗体的时候

我们往往使用动物的血清

那么在制备动物血清的时候

我们制备的动物实际上是有要求的

通常情况下

我们一般用马来作为血清的供者

为什么要用马呢

如果说我们用的动物的体型过小

比如说用小鼠的话

那么每只动物实际上得到的血清非常的少

那要杀掉很多的动物

才能够得到充足量的多克隆抗体

用于临床的免疫治疗

那么每一个动物实际上消耗的抗原的量

也是非常大的

那么在这种情况下

我们就要选择体型比较大的动物

之所以不用牛或者是猪等等

这种大型的哺乳动物

主要是因为经过了免疫之后

动物的肉质

可能会存在有这种安全的隐患

所以通常情况下我们会选择马

因为马最早是用于运输

或者说在军队当中的骑兵

使用的马匹等等

退役之后就可以用来制作抗血清

但是现在随着骑兵的减少

马匹的这样的一个减少

那么抗血清的来源

也成为了一个越来越难解决的问题了

所以在这儿我们也在开发其他的动物

比如说像一些骆驼 羊驼等等

作为这种多克隆抗体药物的一个来源

在临床当中现在常用的多克隆抗体药物

一个是破伤风的抗毒素

此外还有我们被毒蛇咬伤以后

使用的一些抗毒蛇的蛇毒血清

以及像被这种有毒的昆虫像毒蜘蛛

叮咬以后也可以用一些抗血清

那么这些抗血清

实际上它都是来自于一种动物的

那么它是一个抗体

同时对于接种血清的人来说

也是一种抗原

那么也有可能会引起这种超敏反应现象

或者过敏反应的现象

甚至会引起血清病等等这种不良反应

因此在使用抗血清的时候

也要慎重的考虑

要进行这种过敏的皮试反应

如果出现这种过敏的现象的话

要尽量的避免接种

如果必须要接种的话

就要进行适当的处理

比如说采取脱敏或者减敏的

这样接种的方案

那么在我们目前来说

实际上抗体药物

应用最为广泛的是单克隆抗体药物

那么这句话如果在20年之前

我们是不敢说的

因为单克隆抗体药物呢

目前来说它是整个生物医药领域

发展速度最为快的一个药物

那么什么叫做单克隆抗体

单克隆抗体顾名思义

那么它就是由一个浆细胞克隆

分泌产生的这样的一个抗体

在自然界当中我们很难获得单克隆抗体

为了制备单克隆抗体

我们要通过杂交瘤技术

将免疫过的动物的脾脏细胞

与这个骨髓瘤细胞在体外融合

融合形成杂交瘤细胞

再通过有限稀释法或者流式细胞术

分选等等方法给它单克隆化

然后从单克隆的杂交瘤培养

最后就获得了这种单克隆抗体

那么单克隆抗体

由于它是一个B细胞来源的浆细胞分泌的

因此它具有高度的特异性以及均一性

是作为药物的一个良好的来源

那么目前来说单克隆抗体药物

在临床当中

已经是一个应用非常广泛的药物

在2017年的十大最畅销的

全世界的药物当中

有七个药物是单克隆抗体药物

其中名列榜首的抗体药物

那么也就是我们所说的药神

那它叫做修美乐

实际上是一种针对肿瘤坏死因子的

单克隆抗体我们叫做阿达木单抗

那么它在2017年的销售额

高达180.25亿美元

那么居于所有药物最畅销的

这样的一个榜首

那么单克隆抗体药物

我们知道最早它是采用杂交瘤技术获得的

杂交瘤技术是由克勒和米尔斯坦发明的

他们发明这个技术以后

那么向人类作出了贡献

也就是他们放弃了

单克隆抗体技术的这样一个专利

所以这也推动了单抗药物的一个大发展

那么单克隆抗体药物

最早进入我们的临床治疗是在1996年

由美国FDA批准了第一种单克隆抗体药物

它叫做美罗华

那么也叫做利妥昔单抗

它是针对CD20的单克隆抗体

专门用于CD20阳性的B细胞淋巴瘤

取得了非常良好的效果

单克隆抗体药物

如果用杂交瘤直接获得的单克隆抗体

那我们称为鼠源性的单克隆抗体

鼠源性的单克隆抗体

因为它是来自于异体的免疫球蛋白

具有很强的免疫原性

非常容易引起机体产生哈曼反应

那么降低单克隆抗体的半衰期

降低它的疗效

同时由于它是鼠源性的单克隆抗体

那么它的FC段无法有效地激活

人的补体以及人的免疫细胞的

这样的一个抗体依赖的效果

从而在临床当中很少被应用

为了使得单克隆抗体这个药物

能够在机体当中具有比较小的免疫原性

我们可以对单克隆抗体药物进行改造

把鼠源性单抗的恒定区切掉

换上人的恒定区

那么就可以做成第一代的

嵌合型的单克隆抗体

那么像我刚才介绍的美罗华

它就属于一个

第一代的嵌合型的单克隆抗体

那么嵌合型的单克隆抗体呢

它的V区当中由于保留了鼠源性的框架区

因此还具有一定的免疫原性

也影响了它的免疫的效果应用的效果

那么也会产生一定的不良反应

因此我们还可以进一步的优化

把鼠源性的框架区进行人源化的改造

那我们就获得了人源化的单克隆抗体

那么人源化的单克隆抗体

它会取得一个更好的

这样的临床应用的效果

但是即使是人源化的单克隆抗体药物

跟我们人的抗体还是有一定的区别的

那么为了取得完全类似于我们人体的

抗体的效果

我们还可以进一步将抗体分子进行重构

这个时候我们就要用到计算机的辅助的技术

并且利用一些高通量的筛选技术

比如说噬菌体展示技术

核糖体展示技术

等等这一系列的高通量的筛选

最后获得完全人源化的抗体

那么最终可以用于临床的治疗

那么如何来区分这四代

不同类型的单克隆抗体药物呢

我们其实有一个简单的办法

可以从名字上进行区分

第一代的鼠源性的单克隆抗体

那么它实际上它有一个化学名

就是在英文当中MAB

MAB都是单抗药物的结尾

MAB之前有两个英文字母MO

那么MO就代表鼠源性

那么翻成中文就是什么什么陌单抗

那么什么什么陌单克隆抗体

代表的就是鼠源性的单克隆抗体药物

那么这样的单克隆抗体药物

在临床当中使用的范围是非常有限的

一般不用

那么第二代的我们叫做嵌合型抗体

那么它在MA MB前面

那么实际上就有两个英文字母XA

那么我们中文翻译成什么什么昔单克隆抗体

它就代表了嵌合型的单抗

比如说美罗华

那么就叫做利妥昔单抗

那么第三代的单克隆抗体药物

我们知道它是人源化的单克隆抗体药物

它是改造了V区里边的框架区的

这个鼠源型的结构

那么这样的单克隆抗体药物

我们在MAB前面加上两个英文字母ZU

中文就翻译成什么什么株单克隆抗体

比如说著名的用于乳腺癌治疗的

单克隆抗体药物赫赛汀

那么它的化学名字就叫做曲妥珠单抗

那我们从这个名字上看

知道它就是第三代的单克隆抗体

那么第四代单克隆抗体药物

也就是完全人源化的单克隆抗体药物

它在MAB前面加上一个英文字母U

那么什么什么U单克隆抗体

那么就代表了是第四代的单克隆抗体药物

但是在这儿呢

这个U因为它是一个元音

那么往往要和它前面的字母进行连读

那么连读出来以后

也可以看出来它是四代的单克隆抗体药物

比如说刚才我说的那个药王修美乐

它的化学名字叫做阿达木单抗

那么这个木实际上就是MU

那么就是我们从这个名字当中可以推测到

它是一个第四代完全人源化的

单克隆抗体药物

那么单克隆抗体药物

在临床当中应用特别的广泛

不仅可以用于治疗肿瘤等这些疾病

同时也可以用于治疗自身免疫病

那么在单克隆抗体药物当中

今年还有两个单克隆抗体药物

一个是抗CTIF

一个是抗PD-1这个抗体

它们的发现者或者说相关的使用者

获得了今年的诺贝尔奖

一位是来自于美国md安德森的爱丽丝教授

一个是来自于日本的弘哲教授

他们的对于检查点的单克隆抗体药物的研究

获得了2018年的诺贝尔奖

说明单抗药物对我们人的

生物医学的研究和应用

都产生了一个极其大的影响