药物合成案例在线视频

前面我们讲了很多关于有机合成的方法 策略

下面我们就从药物合成领域来看看

有机合成在药物方面的巨大作用

有机合成通常分为两种

一种在实验室的研究型工作

称之为实验室合成

还有一种是在工业生产应用中的工业合成

工业合成我们也通常分为两种

一种是有机基本有机工业合成

如重要化学工业领域的合成

如石油 煤炭 橡胶等大化工方面的各种合成

一种是精细有机合成

包括从简单原料合成较复杂分子的化合物

如化学试剂

医药 农药 染料 香料和洗涤剂

包括功能高分子等等

这类化合物通常是特定的功能

特定的技术密集性高

特定的附加值高 以及高纯度的化学品

所以

我们来看看

有机合成在日常生活工作中能做什么

有机合成能利用

天然资源或工业生产中形成的简单分子

通过一系列化学反应

合成得到各种复杂结构的

天然或非天然的有机化合物

有机化合物是向现代社会

提供医药 农药 香料 染料 光电材料等等基础源泉

也是合成新分子

捕捉我们幻想和想像力的最具创造性的

科学领域之一

可以说现代生活的衣食住行都离不开有机合成

比如我们现在常用的香水

比如我们大力发展的电动汽车

包括电池等等

那么大家想想和我们老百姓生活密切相关的还有什么呢

对 药品

药物合成是有机合成在生活发展过程中

一个非常重要的应用领域

大家所知道的

中国在60年代

第一次在世界上人工合成了结晶胰岛素

这是中国科学家在当时达到的最高成就

还有在二战中得到广泛使用的盘尼西林

也就是我们现在常说的青霉素

青霉素在1928年首先被发现

在二战期间由制药公司开始大批量生产

现在在对抗新冠的部分治疗药物中

也有一些是属于有机合成产品

好

人类到现在有这么多的药物

是不是这些药物都有一个

只要发现了就可以作为一个药物来很快使用呢

当然不是

一个化合物从被发现成为药物并最终上市

我们可以看到它是经历过一个很长的阶段

它从最初的实验室到进行化合物筛选

到进行临床的研究

包括临床Ⅰ期 临床Ⅱ期 临床III期

以及最后上市

都需要经过一个非常长的阶段

而这个很长的阶段

也需要经过大量的人力物力财力的投入

下面我们就从几个药物案例来看看有机合成在药物中的应用

第一个案例

我们就从现在大家一直无法避开的新冠说起

2020年到现在

全球每一个人都绕不开避不开的一个疾病

就是COVID-19

新型冠状病毒称之为“SARS-CoV-2”

为了应对这种疾病和病毒

各国科学家都投入这场史无前例的对抗中

药物科学家首当其冲以最快速度去发现

去开发应对的药物

一种策略就是开发新型疫苗

这个是属于生物技术范畴

我们就不再多说

一种策略就是开发合成新的

有机合成小分子药物

或者是从已有的小分子药物中

去发现可具有对抗新型冠状病毒的已有药物

例如用于治疗丙型肝炎病毒的已有药物

像博赛泼维（波西普韦）

下面我们就来看看波西普韦这样一个药物分子

它是怎么合成出来的

首先我们可以看到波西普韦

它是通过一个酰胺键的合成

通过叔丁基异氰酸酯与胺反应生成脲

同时酯在氢氧化锂碱性条件下水解

可以得到羧酸

羧酸和胺再次发生酰胺键的合成

通过最后的氧化就可以得到药物分子波西普韦

就是这样一个以前作为治疗丙型肝炎的药物

通过新型冠状病毒研究发现

可以具有一定的治疗作用

这将为药物科学家应对新型冠状病毒

又找到一个可能途径

所以酰胺键的合成是如此的神奇

通过酰胺键的合成

可以把一个又一个的分子连接起来

这样的策略在多肽和寡核苷酸等分子中

已经得到了广泛的应用和发展

地加瑞克药物就可以作为治疗前列腺癌的药物

能够快速持久的降低睾酮和PSA（前列腺特异性抗原）

提高生存率

还能降低心血管病的发生率

这样一个多肽药物分子的合成

可以通过固相合成的方法来合成

并且能够通过分离 提纯 冻干

等多个后处理工艺

最后得到所需要的目标化合物

1963年

由 Merrifield首次提出了固相多肽合成方法

我们称之为(SPPS)

这个在多肽化学上具有里程碑意义的合成方法

一经出现就由于其合成方便 迅速

而成为多肽合成的首选药物

并且带来了多肽有机合成中的

一次革命性的一个发展

并成为一支独立的学科

称之为固相有机合成(SPOS)

因此

Merrifield荣获了1984年的诺贝尔化学奖

上一个案例

我们通过一个又一个分子连接起来的化合物

这样的方法是通过酰胺键的合成来搭建

在药物分子中

还有一类化合物是手型胺化合物

这类手型胺化合物表现出各种不同的

对映选择性

关于对映选择性的学习

相信大家已经在以前的课程中

有所学习和了解

最近网络热播的

《无处不在的手性之有机师姐》

其实也是讲了这样的一个有机合成中的

常见概念

好 我们还是回到新冠病毒

科学家们在筛选已有药物分子时

继续发现了一些潜在的化合物

比如像

利拉利汀（Linagliptin）

用于调节血糖水平

改善2型糖尿病人对血糖水平的控制

像西他列汀(sitagliptin)是FDA批准的

一种新型抗II型糖尿病药物

有着显著的降血糖作用

并且服用安全 耐受性好 不良反应少

沙格列汀（saxagliptin）能降低胰高血糖素浓度

控制改善血糖水平

这三个化合物中

有一个非常明显的共同的特点

是什么呢

就是它们都有一个手型伯胺

分别或者是R型或者是S型

手型胺的获得

一个重要手段就是通过催化剂

催化影响控制并最终所得到所需要的构型

下面我们就以沙格列汀（saxagliptin）为例

看看它的合成路线

沙格列汀以溴代金刚烷出发

通过三步反应得到一个氧代金刚烷羧酸

氧代金刚烷羧酸通过一个生物酶催化

就可以得到一个首席氨的一个化合物

再经过进一步反应就可以得到我们所需要的

沙格列汀的中间体

下面我们再看一看西他列汀(sitagliptin)

它的一个化合物的合成方法

在西他列汀的合成方法中

我们通过两种可以看到两类化合物的对比

这种两类不同的对比可以看到

通过分别由三步反应和一步反应来分别得到

在Merck集团和Codexis公司

由于研发出了改性转氨酶

就可以使西他列汀的绿色生产工艺成为可能

而这个也被授予了2010年的美国总统

绿色化学挑战奖

刚才的例子已经非常有效地说明了

生物催化反应与传统化学反应的对比

在传统化学反应与催化反应中我们可以看到

对于传统化学反应来说它可以是

由多步反应完成

而生物催化反应呢可以一步反应完成

另外在传统化学反应中

它所需要的反应条件比较苛刻】

安全评估风险较高

而生物催化反应由于它使用的是生物酶催化

所以需要的反应条件比较温和

反应评估应该是风险很低的

另外在传统化学反应中

反应后处理三废较多 环保的压力较大

而在生物化学反应中

由于反应后处理三废较少

环境影响相对是较小的

通过上面的实际工业应用

我们可以看到药物分子的合成是一个非常神奇的转化过程

在药物分子的诞生过程中

凯莱英公司作为全球药品研发生产的合伙人

多年来致力于在“绿色化学” 技术方面的创新

坚信绿色化学创未来

作为药品研发生产的一家CDMO企业

凯莱英公司一直在工艺开发

放大生产中

为药品上市做出越来越多的助力工作

第三个案例

我们来看一看一个普通平凡的中国科学家的工作

青蒿素合成

青蒿素的作用

就是降低毒素 治疗疟疾

青蒿素及其衍生物能迅速的消灭人体内的疟原虫

对恶性疟疾有很好的治疗效果

尤其对于脑型疟疾和抗氯喹疟疾是有效果的

而且它可以有效的降低毒素

这个起效非常迅速

曾被世界卫生组织称为

世界上唯一有效的治疗疟疾的药物

甚至被喻为拯救两亿人口的发现

青蒿素在世界上被誉为“东方神药”

2015年10月

屠呦呦因创制新型抗疟药

青蒿素和双氢青蒿素的贡献

与另外两位科学家

共同获2015年度诺贝尔生理学或医学奖

右侧的合成路线

只是我们众多合成路线中的一条路线

屠呦呦的工作

到底是如何成为诺贝尔奖级别的工作呢

我们看到在屠呦呦的工作中

她扎实的去做了很多的文献调研

在各种文献调研中

她系统的查阅了古代的各种文献】

并且最终发现了重新提取青蒿素的方法

在查阅各种文献中

她不仅去看了很多的化学文献

也查阅了很多大量的中医中药文献

并最终掌握了新型的青蒿素提取

美国著名的科学家爱迪生曾经说过

天才就是百分之二的灵感

加百分之九十八的汗水

而屠呦呦的工作就真正的诠释了

这样一个真理

呦呦荣获的两个国际大奖

2011年拉斯克临床医学奖

和2015年诺贝尔生理或医学奖

这两项大奖

都是中国本土科学家的“零突破”

对于拉斯克奖

屠呦呦曾说

这是中医中药走向世界的一项荣誉

它属于科研团队中的每一个人

属于中国科学家群体

对于诺奖

屠呦呦说

这不仅是授予我个人的荣誉

也是对于全体中国科学家团队的嘉奖和鼓励

让我们为老一辈科学家点赞

通过以上三个案例

希望大家对有机合成在药物化学中的应用

有了一点认识和理解

有机合成深入人类生活的方方面面

人类离不开化学

离不开有机合成

戴立信院士曾经这样说过

做重要且实用的化学

美国当今非常著名的有机化学家

Phil S. Baran教授也这样说

有机化学是不寻常的

因为它让研究者既是艺术家又是创造者

谢谢大家