当前课程知识点：医学实验技术与方法新进展 > 第六章 药物基因组学的临床应用和实验模拟 > 第1节 药物基因组学的临床应用 > 药物基因组学的临床应用
同学们好
我们这堂课是介绍
药物基因组学的基本概念和临床应用
我们大家都知道影响药物反应的因素有很多
比如身高 体重 年龄 性别等
但是近年来的研究显示
遗传因素也是影响药物反应的一个重要的因素
那遗传为什么对
这个药物反应有这么明显的影响呢
我们可以从右边这张经典的药物代谢的图来看
那么药物会通过肝脏进行一个生物的一个转化
然后通过泌尿系统和消化系统进行一个排泄
那么我们看到当这个肝脏所在的这种代谢酶
或者是其他部位的这种转运体
发生明显的这种基因的突变
发生这样的改变的时候
那么药物的起作用的这种环节就会发生一个改变
从而导致最终的这个药物疗效产生的一个影响
我们将一些常见的药物进行了一个总结
将它基因和环境的影响的比例做一个汇总
可以看到常见的比如说宝瑞松 阿司匹林
它受基因的影响其实是非常的明显
我们说药物基因组学研究的主要的目标就是
单核苷酸的多态性
什么叫单核苷酸的多态性呢
就是指在基因组的水平上面
由单个核苷酸的这种变异所引起的
这种DNA序列的这种多态性
从这张图上我们可以看到
我们常见的一个代谢酶叫CYP2C9
那么这个基因
它是位于10号染色体上
当他的430位的C到T的一个突变的时候
就会使氨基酸从金氨酸到半核苷酸的一个改变
从而使整个酶的活性进行了一个活性的缺失
酶的活性发生变化以后会导致什么样的后果
我们来举个例子来看看
CYP2C19这是一个消化性溃疡
一个主要的治疗药物奥美拉唑的一个代谢酶
但这个CYP2C19的基因发生突变之后
整个突变的重合子的酶的活性会下降
从而对这个药物的代谢能力会下降
我们可以看到这个没有突变的话
药物浓度是这样一个
突变以后整个药浓度发生明显的增加
我们这张图展示的是整个药物相关的
代谢转运以及靶点多态性的一个示意图
我们可以看到当药物代谢酶发生变化的时候
它影响的是药代动力学
而药物靶点发生变化的时候
影响的是药效动力学
当转运体发生变化的时候
这二者都会受到影响
那么这些影响之后
最终反映出来都是
药物的疗效和毒性反应的一个个体的差异
所以到这里我们就要引入了一个概念
药物基因组学
什么是药物基因组学呢
研究遗传变异对药物反应影响了这门学科
我们称之为药物基因组学
在人类基因组学计划完成之前
这个学科叫做遗传药理学
遗传药理学主要是研究
代谢酶和作用靶点对药物反应的影响
而随着基因组计划完成之后我们发现
有更多的基因除了代谢酶除了作用靶点以外
还有包括转移体制内的更多的基因
会参与到对药物疗效的影响中间去
所以在药理学和基因组学这个交叉学科里面
药物基因组学就产生了
那么药物基因组学最主要的目标是
阐明药物反应的遗传因素
指导临床的个性化用药以及新药的一个研发
那么原来的传统的药物模式是怎么样
是通过反复的尝试
不断摸索的一个过程
更多的是依靠医生的经验
和患者服药后的一个反应
那我们认为这样作为一个标准的医学模式来讲
它是有一些缺陷的
而现在更为推崇的是什么
是个性化的用药
也就是说我们通过患者的这种遗传基因
通过检测的基因之后
能够寻找到更适合他的药物
从而作为更精准的一个治疗
那么药物基因组学现在来讲
已经运用到非常广泛的领域里面了
我们可以看到在心血管的抗凝药物
肿瘤的靶向治疗药物
神经疾病类的 抗癫痫药物 抗抑郁药物
糖尿病的二甲双胍
消化系统疾病质子泵抑制剂等等
都已经在大量的运用药物基因组学的
这些知识和指南在指导临床的应用
那么这里的话我们来举一个例子
这个例子是一个抗凝的药物
心血管的一个一线的一个抗凝药物华法林
华法林是一个比较好的一个临床用的一个药物
它的疗效比较确定 价格并不高
而且黄种人对药物的反应比较好
可是他有个缺陷就是呢
他的个体差异很大
出血的发生率大概达到了20%
所以在临床应用的时候
医生们总会有一些顾虑
那么药物基因组学的研究就发现
CYP2C9和VKORC1
这两个基因的多态性对整个华法林的影响
是非常肯定的
那么代谢酶的活性
CYP2C9代谢酶的活性下降
会导致华法林的代谢减慢
血药浓度聚集 出血风险增加
而同样的这个作用靶点的突变
会导致它的抗凝作用的降低
出血风险同样也会增加
所以基于这样的一个研究的结果
在2007年的时候
美国FDA在这个华法林的说明书里面就增加了
在使用华法林之前
要进行CYP2C9和VKORC1的基因型的一个检测
所以现在在我们临床上面已经广泛地采用了
这样的一个药物基因组学的这种检测报告
这里展示的是我们做的一个
华法林相关性检测的一个报告单
可以看到
就当我们完成这两个基因的检测之后
我们会根据这个药物基因组学的最新的结果
来推算出华法林使用的一个最佳的剂量
那么可以极大地方便了临床医生的使用
所以我们来小结一下
药物基因组学的一个应用的前景
我们可以通过检测人体的基因多态性
来寻找到对反应特别好的这个人群
来给他一个更为合适的一个计量
同样的话我们会甄别出来
对于药物不良反应发生率更高的一个群体来
给它进行一个减少剂量
甚至于说更换更合适的一个药物
从而真正的实现
以基因组为导向的一个个性化治疗
那么这个知识点我们就介绍到这里
谢谢大家
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-第2节 研究人员进室流程和管理制度
-第3节 实验实施
--实验实施
-第4节 实验总结
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-第二章 课件
--第二章 课件
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-第1节 NCBI相关资源
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-第八章 课件
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