辅助生殖出生队列研究（二）在线视频

大家好

我是山东大学附属生殖医院的崔琳琳

接下来我们来看一下队列研究的分类

它有几种分类方式

第一是根据特定条件不同呢

我们可以分为两类

一类是出生队列

它是指

出生于某一特定时期的一组人群

这个队列最典型的例子

就是我们的荷兰的饥荒出生队列

当然我国也有

就是发生在饥荒时期

那么这样这个时间段内出生的人群

他（们）有一部分就会出现

分娩前

以及分娩后的一个营养不良的状态

那么这一个时期出生的子代

他（们）就有两种暴露

那么一种是分娩前暴露于营养不良

一种是分娩后暴露于营养不良

那么还有一个对照人群

就是在这一时期出生

但是没有暴露于营养不良的人群

那么这样我们来看他的结局是怎么样的

这个荷兰的饥荒出生队列呢

它的队列设置是非常有名的

它最早是在1998年发表于《柳叶刀》上的

那么这个不涉及我们辅助生殖

所以我就不再详细讲了

那么其实我们辅助生殖也是属于一种出生队列

因为我们针对辅助生殖子代的观察

都是从他（们）孕前

也就是从他（们）还是为孕期

一直到他（们）胎儿期

一直到他（们）成为一个新的个体的

时期的一个纵向的观察

那么第二种就是暴露队列

暴露队列是泛指具有某种暴露因素

或者是具有某一种特殊的暴露特征的人群

它是2009年

发表在human reproduction上面一篇研究

它是荷兰的一个队列研究

它主要是这样几个组

一个是超促排卵的IVF

也就是体外助孕组

还有一个是自然周期的IVF

也就是体外助孕组

再有一个是不孕但是自然妊娠的患者

也就是说她满足不孕症的标准

它的定义

但是 她在接下来自己的

试孕的过程当中又

成功的自己怀上孕了

那这样一组不孕的自然妊娠患者

那么再有一组就是我们的正常自然妊娠的人群了

它是以这四组人群来进行随访的

那么这些人群

我们前面说的促排卵IVF

自然周期IVF和不孕的自然妊娠患者来说

她们都属于不孕队列

也就说她们暴露于

这种不孕的特征之下

她们属于暴露组

而我们的自然妊娠人群

就是我们的非暴露组啦

它最后是研究

我们上述说的这些因素

影不影响子代的神经发育

当然结果是没有问题的

再有一种分类方式

是根据人群进入队列的

时间不同分为两种

一种叫固定队列

一种叫动态队列

固定队列是指人群

都在某一个固定的时间进

然后 在某一个固定的时间

我们以这个时间点作为观察期的结束

所有的成员并没有退出这个队列

还能够完成全部的随访

但是在整个随访期间

我们不再加入其他新的成员了

而在观察期内保持队列相对固定

所以就叫固定队列

那么这样一个例子就是发表在

2019年的一个欧洲的流行病学杂志上的

它是这样一个队列

它是研究1982-2012年

在瑞典进行辅助生殖治疗

并且获得活产的女性

那么这样有一百余万例

它最终结果发现辅助生殖妊娠的患者

她（们）的卵巢癌和交界性卵巢肿瘤的

发生风险是增加的

但是很可能是由于不孕症导致

而并不是技术的原因

那么这个研究可以看到

它是在1982年入组

那么在2012年结束入组

它是在固定的时间内

进入我们的队列的

然后在我研究这个结局的时候

也就是2019年

结束这个队列的时候

来共同看这一部分人群

是否有没有发生任何卵巢肿瘤

所以它是一个固定的队列

也就是说

比如我2016年的进行辅助生殖治疗

并且活产的患者

就不在我们的观察行列内了

而动态队列

就是指我们随时进也随时出

在我们整个研究期间内

并不是在一个固定时间内入组的

而是随时有入组的

然后随时有结束的

目前 我们辅助生殖队列

都是源于注册系统的

它可以有明确的试点

不用特别的招募

所以 动态队列在辅助生殖领域

研究应用的并不多

再有一种分类方式

就是根据我们的研究对象

进入队列时间

以及终止观察的时间不同

可以分为前瞻性队列研究

回顾性队列研究

以及双向队列研究

这里我也要举几个例子

前瞻性队列研究是我们队列研究的最基本的形式

研究对象的分组是根据研究对象

现实的暴露状况而定的

此时研究的结局还没有出现

需要前瞻观察一段时间才能得到

这样我们来看2009年

发表于human reproduction上的

还是刚才说到的那个荷兰的队列

还是刚才那几个暴露组

我们可以看到

它是在我们研究设计这个队列的时候

她们还没有出现这个暴露因素

然后我们在等待它的结局出现

然后最后随访到这个卵巢癌是否的发生

那么这样就是一个前瞻性的队列的设置

也就是说你的设计要在暴露之前

另外一个就是回顾性队列

回顾性队列研究

是指研究对象的分组呢

是你在研究开始的时候

研究者就已经掌握了

有关于研究对象

在过去某个时点的暴露

状况的历史资料而作出的

比如说我们2019年的这个丹麦国家队列

他是1994-2015年

完成辅助生殖治疗的人群

最长可以达22年的随访

他是用这样五万余例的进行辅助生殖治疗的患者

和我们一个背景人群大约62万人的

一个人群的比较

最后结果发现卵巢癌的风险并没有增加

那么这就是一个回顾性的队列

因为在他研究的时候

这些人她们的暴露都已经结束了

她们已经完成了辅助生殖的治疗

还有一种就是双向队列研究

双向队列研究是什么意思呢

我设计的这个时间点

有一部分人已经完成了暴露

但是 我又接下来把

还没有完成暴露的人呢

再继续观察一下

然后再继续纳入组中

也就是说我把我的设计的这个时间点

放在我招募的中间点的地方

让我们来看

2006年意大利的一个APIKIDS的队列

他就是一开始设计的时候

他先是招募已经分娩了的

辅助生殖的子代

然后给他们打电话来招募他们进入队列

而对于其他还没有进行辅助生殖的夫妇

他会提前的宣教

然后来邀请他们参加这个队列

等他们在正式分娩之后

然后再加入队列

这样就是一个双向性的队列研究了

它是将前瞻性的队列研究

和回顾性队列研究结合起来的一种模式

因此就兼有前瞻性队列研究

和回顾性队列研究的优点

并且相对的在一定程度上也弥补了各自的不足

接下来我们来看看队列研究的设计

研究设计分为以下几个方面

首先 我们要确定研究因素

也就是说

我们要到底看的风险因素是什么

也就是我们分组的变量是什么

其次

我们要确定我们的研究结局

也就说你最终想看什么事件的发生

比如说我们前面说的卵巢癌 早产

第三 我们要确定我们在哪做

也就是研究现场

以及我们做哪一群人

也就是研究人群

刚才说了

研究人群分为两部分

一部分是暴露人群

一部分是非暴露人群

那么暴露人群很好定义

非暴露的人群呢

我们可以有好几种选择方式

第一是内对照

也就是说我们先选择一群人

然后这群人里面来分

暴露的是暴露组

没有暴露的是非暴露组

还有一种是外对照

也就是说

我先选择的这样一群人作为暴露组

然后我从其他一个队列

或者其他一个群体当中

我用一定的匹配条件

来给他进行选择对照

选择没有这种暴露因素的

第三种就是总人口对照

也就是说我选择一个人口群体

那么这个人口群体里面包含暴露的人群

也包含不暴露的人群

他是一个背景人群

再有就是可能掺杂了几种对照

也就是多重对照

最典型的例子就是还是我们刚才的那一个队列

我们前面提到的有

超促排卵 自然周期

以及不孕自然妊娠的一个队列

那么前面我说的这三组

他们互为内对照

也是一种多重对照的方式

然后他额外还选择了一个对照组

是自然妊娠的

不是不孕的女性

这个就是选择一个完全的外对照了

另外 我还给大家介绍一个例子

是2014年的一篇研究

那么它是一个丹麦的国家队列

它是研究进食障碍对于

这个辅助生殖治疗结局的影响

那么他这里面选择一个进食障碍

并且进行辅助生殖治疗的人群

作为暴露组

而非进食障碍进行辅助生殖

治疗人群作为一个内对照组

另外他又选择了一个年龄

匹配的背景人群作为总人口对照

最后一项 我们是要确定样本量

但是这个就是统计学专业的计算了

队列研究的优点包括以下几个方面

一个是它的资料可靠

一般不存在回忆偏倚

因为队列研究主要以前瞻性研究为主

第二 我们可以直接获得暴露组

和对照组的人群的发病和死亡率

可以直接计算按RR

AR等反应疾病危险强度的指标

第三 由于病因在前

疾病在后

因此检验假设的能力较强

一般可以证实因果联系

因为像其他的分析性研究

比如说case report或者是

病例对照研究的话

他们只能证实相关性

而不能证实我前面说的因果关系

最重要的时序性

也就是先因后果

第四 队列研究有助于了解疾病

或者是我们某一结局的自然史

自然演变的情况

有时还能获得多种预期以外的

疾病结局的资料

可以分析一因多种疾病的关系

当然它有一定的缺点

首先它不适于发病率特别低的

疾病的病因研究

因为这样需要的样本量会非常非常的大

而我们队列研究

是耗费人力和财力

时间比较多的一种研究方法

所以当样本量需求巨大的时候

是很难完成的

再一个队列研究往往迁延时间过长

所以容易产生失访偏倚

最后一个

在此访过程当中

未知变量引入人群

或者人群中已知变量的变化呢

都可能使结局受到影响

使分析复杂化

那么给大家留几个小作业

首先我们来看这个

是2013年的一个丹麦的国家队列研究

它研究的是1994年

到2009年进行辅助生殖治疗

这样一个人群

研究的是抑郁对于我们辅助生殖治疗

周期数和活产数的影响

那大家来看一下它的研究因素

结局暴露人群 对照人群

以及它的研究分类是怎么样的呢

可以看到它研究的因素是我们

是否有抑郁这个因素

那么研究的结局就是我们

辅助生殖治疗的周期数和活产数

它的暴露人群

就是我们有抑郁状态的

要进行辅助生殖治疗的人群

而对照人群

就是我们没有抑郁的

要进行辅助生殖治疗的人群

这样是一种内对照

而它的研究分类

是一个回顾性的队列研究

而且是固定的

因为它是1994年到2009年入组的

而且是属于一种暴露的队列研究

而不是出生队列研究

那么第二个作业就是这一个

2014年的北欧队列

它研究的是

辅助生殖子代肿瘤的风险

同样的问题研究因素 结局

暴露人群对照人群

以及研究分类是怎么样的呢

给大家几秒钟的时间考虑一下

接下来我就把答案

直接放在PPT上不再念了

其实现有的辅助生殖队列研究

还是远远不够的

我们虽然发现了在辅助生殖患者

以及辅助生殖子代当中有一些

不太确定的结局的影响

但是我们并不知道这种因果

关系是不是足够的确定

而且我们还缺少很多中国人群的数据

所有的研究结果大部分都是结论不一的

往往来自于一般人的出生队列

像我刚才提到的丹麦出生人群队列

它缺乏一种针对性的设计

这种来源于一般人群出生队列的

往往是回顾性的一个队列研究

它缺乏了前瞻性队列研究的优势

我们队列研究是一个平台

它是所有观察性研究的载体

而它发现的病因和结局的联系

也会为我们实验性研究

也就是RCT研究提供靶点

而这样的研究结果

就构成了我们现在的

一个临床医学的模式

也就是

我们首先通过治疗当中需吸取经验

通过经验得到一些共识

规范 路径和指南

我们把它应用于临床

但是我们应用过程当中有不顺手的地方

又有争议的地方

然后我们的临床研究就该上场了

包括我们所有的观察性

实验性临床研究

最终根据不同的证据级别

来经过反复验证来修正我们之前

经验当中认识的不足

这就是所谓循证医学

医疗的初衷是治愈疾病

也就是完善我们诊断

和治疗的过程

临床研究是以患者为研究对象

以按照严格的设计

测量和评价的方法学

从患者的个体诊治

扩大到相应的群体的研究

探讨疾病的病因 诊断

治疗以及预后的规律

进而提高诊断水平

治疗效果

和改进疾病的预防措施

我们最终的目的

是为了解决临床问题

满足临床需求

最终将维护人类

全生命周期的健康

谢谢大家！