第一章在线视频

大家好

我是清华大学医学院教授李海涛

欢迎参加

蛋白质表达与功能研究的课程学习

本节的题目是中心法则新解

在接下来的时间里

我将从遗传信息流

序列的功能解读

和功能的修饰调控三个层面

给大家作个概览介绍

希望能为

从事生命科学与技术研究的同学们

提供一些启发

一般而言

脱氧核糖核酸（DNA）

是遗传信息的存储者

而蛋白质是生命活动的主要执行者

我们的生命蓝图

主要是以ATCG碱基编码的方式

存储在DNA序列中

这些遗传信息首先经过转录

变成核糖核酸（RNA）

再经由翻译

由信使RNA（mRNA）传递给蛋白质

这一由DNA到RNA

再到蛋白质的遗传信息流

加上以DNA半保留复制为基础的

遗传信息扩增

就构成当前大家所熟知的

分子生物学中心法则

这一遗传信息复制与传递法则

保守存在于绝大多数生命体中

约束和保证了遗传信息的

有效存储与解读

然而

实现遗传信息从碱基序列

到氨基酸序列的传递

就完成遗传信息解读了吗

其实不然

作为生命活动的执行者

蛋白质除了一级序列之外

还需经过正确折叠

形成特定三维结构

才能发挥特定的生物学功能

这就构成了

结构生物学中心法则

即序列决定结构

结构决定功能

1972年的诺贝尔化学奖

即颁发给Afinsen等人

以表彰他们在揭示蛋白质高级结构

由一级序列决定这一规律方面的

科学贡献

蛋白质结构主要分为四个层次

即一级结构

二级结构

三级结构

和四级结构

其中一级结构主要是指

蛋白质氨基酸序列

它对应于DNA编码区的

三联体碱基序列

是经典中心法则的信息传递结果

二级结构与三级结构

分别指蛋白质经局部氨基酸残基互作

和进一步盘绕折叠

而形成的三维空间结构

四级结构

则是指两个或者两个以上

具有特定空间结构的亚基

所组成的功能复合物

其中

一级结构的主要维系力

是共价肽键或二硫键等

而二级到四级等蛋白质高级结构的维系力

主要是一些次级键

包括氢键 盐键 范德华力

和疏水作用等

正是因为空间结构的维系力

主要是非共价弱相互作用

蛋白质易于发生天然构象塌缩

进而导致蛋白变性和功能丧失

如何纯化得到构象天然

和功能稳定的蛋白质

是蛋白质科学研究过程中的内在挑战

那么有了特定的三维结构后

生物大分子是如何行使特定功能的呢

这正是结构生物学的核心科学问题

以冷冻电镜

晶体衍射

和核磁共振

为代表的结构解析技术发展

为我们提供了海量的

生物大分子或分子机器的可视化结构

使得人们能够在原子分辨率水平

理解生命的构造之谜

大量数据表明

序列的功能解读

与特定空间结构形成密切相关

生物大分子的功能多样性

取决于其结构复杂性

这其中既包括

一个稳定的核心骨架构造

更包括特定功能性表面

或口袋的形成

以蛋白质为代表的

生物大分子往往是一类

纳米尺度的功能分子

但这些分子并不是一个几何点

恰恰相反

如图所示

在放大之后

每一个蛋白分子都是大小 形状

表面电荷 疏水性质

功能口袋等性质各异的三维个体

这些性质的高度不均一性

不仅是

蛋白质行使不同生命功能的

生化与结构基础

而且对于个性化的蛋白质分离与纯化

也有着重要指导意义

正所谓一个蛋白一个脾气

摸清了脾气才能驯化好蛋白

在蛋白质获得功能所需的特定结构之后

遗传信息的解读其实还远未完成

生命分子的功能体现

不仅在于结构依赖的功能执行

更在于功能发挥的时空调控

与此相适应

生物大分子在完成折叠后

以共价修饰为代表的众多复制 转录

或翻译后事件极大地拓展了

DNA RNA 蛋白质等

生物大分子的信息承载力和功能复杂度

是功能复合物形成

和调控网络建立的重要机制

以经典的翻译机器核糖体为例

最近的高分辨冷冻电镜研究

鉴定出一系列核糖体共价修饰

在翻译的精准调控方面发挥着重要功能

作为中心法则的必要拓展

生物大分子动态修饰

在细胞信号转导 表观遗传调控等

众多细胞生物学过程中发挥着关键作用

在遗传信息解读的轴线上

序列-结构-修饰

构成生物大分子性状与功能多样性的

生化分子基础

深入开展生物大分子及其修饰的

结构 功能及调控研究

必将深化人们对生命活动规律的认识

同时也为相关生物技术的开发

提出了新要求

我们后续的课程

将会围绕蛋白质表达与功能研究展开

希望通过相关讲解

大家可以掌握更多

一流的蛋白质研究知识与技术

在今后的学习和工作中

破解出更多生命的奥秘