2.3专题：精准医疗在线视频

前面讲了许多人群选择和对照的原则

理解起来还是有些困难

为什么研究人群的选择这么重要呢

请问有没有案例可以帮助我们理解呢

好

那我们今天就来分享

一个精准医学的案例吧

精准医学是以个体化医疗为基础

随着基因组测序技术快速进步

以及生物信息与大数据学科的交叉应用

而发展起来的

新型医学概念与医疗模式

研究者通过基因组

转录组 蛋白质组

等组学技术和医学前沿技术

实现对大样本人群

与特定疾病类型的生物标记物的分析与鉴定

验证与应用

从而精确地找到疾病的原因

和治疗的靶点

另外

还可以对一种疾病的不同状态

和过程进行精准分类

实现对疾病和特定患者

进行个性化精准治疗的目的

简而言之

精准医学中研究者使用各种方法

期望获得治疗效果最好的人群

提高疾病预防与诊治的效益

近年来肿瘤治疗领域里程碑式的进展

无疑是免疫治疗

伴随着对肿瘤免疫治疗研究的一步一步深入

针对介导肿瘤发生发展的

各种信号通路的研究也越来越受到重视

程序性死亡分子1以及它的配体

PD-1/PD-L1

信号通路便是其中的一种

总所周知肺癌是

全球发病率和死亡率最高的恶性肿瘤

其中

非小细胞肺癌为主要亚型

长期以来

对于无驱动基因突变的

晚期非小细胞肺癌

化疗仍是首选的标准治疗策略

但传统化疗由于有效率不高

副作用比较大

限制了医生的治疗选择

以及病人的临床获益

从既往研究来看

化疗的有效率大概在30%-40%

无进展生存期在6-7个月之间

如何使晚期非小细胞肺癌中

占绝大多数的无驱动基因突变患者

得到更长远的生存获益

一直以来都是研究焦点所在

百时美施贵宝的纳武利尤单抗

通称O药

以及默沙东的帕博立珠单抗

也就是K药

都是针对免疫检查点PD-1的单抗

两者均在非小细胞肺癌

二线治疗中取得了突破性的进展

随着PD-1免疫检查点抑制剂的不断认识加深

万众瞩目两个PD-1药物

纳武利尤单抗（nivolumab）

和帕博利珠单抗（pembrolizumab）

同时瞄准非小细胞肺癌

一线治疗高地进军

2014年3月

纳武利尤单抗启动了NSCLC一线治疗3期

Checkmate-026研究

帕博利珠单抗也不甘示弱

几乎与此同时

在2014年9月

设计并启动了Keynote-024研究

这两个治疗药物

都是针对同一个适应症肺癌开发

临床研究谁胜谁负之争焦灼

在2016年丹麦哥本哈根ESMO大会上

Checkmate-026研究

和Keynote-024研究结果同时重磅公布

然而结果却让人感受到悲喜两重天

帕博利珠单抗

在Keynote024临床试验中大获全胜

其疗效显著优于一线化疗

主要终点PD-L1高表达≥50% 的患者中

帕博利珠单抗对比化疗

无进展生存时间PFS

延长4.3个月

尽管OS尚未成熟

但是从当时的数据来看

帕博利珠单抗

较化疗组降低了40%的死亡风险

相反的是

与一线化疗相比

在PD-L1≥5% 阳性表达的患者中

纳武利尤单抗

却未能延长无进展生存时间PFS及OS

因此

帕博利珠单抗改写了

晚期非小细胞肺癌的一线治疗策略

Keynote-024研究

帕博利珠单抗占领了

非小细胞肺癌一线治疗高地

而Checkmate-026研究败走麦城

纳武利尤单抗饮恨NSCLC一线治疗

同一个靶点

同一类药物

同一个适应症

是什么原因导致了

两个相似药物临床研究结果截然相反呢

Keynote-024研究和CheckMate-026研究

这两项研究结果公布之后

有太多的评论与解读

从不同角度立场分析Keynote-024的成

和CheckMate-026的败

当我们再次复盘这场巅峰之战时

或许可以从两个药物在开展

免疫治疗临床试验的设计上的不同谈起

那么

请同学们花些时间

阅读两篇研究的摘要部分

并总结研究问题

设计和主要结果

Checkmate-026

也就是O药的研究是开放标签

分层随机的III期试验

患者P是初治的IV期

或复发非小细胞肺癌患者

且PDL1+≥1%

干预I是纳武利尤单抗3mg/kg每两周一次

对照C是医生选择的化疗方案

主要终点O

是PDL1≥5%患者的无进展生存

Keynote-024则是使用K药的临床研究

是分层随机III期临床试验

患者P是未经治疗的

IV期非小细胞肺癌患者

PDL1+≥50%

干预I是帕博立珠单抗200mg每3周一次

对照C是含铂化疗

主要终点O同样是无进展生存

好 同学们阅读的很仔细

没错

Keynote-024与CheckMate-026

这两项研究代表着截然不同的风格

虽然两项研究均采用了

以肿瘤PD-L1表达阳性

为入组患者的筛选指标

不同点是这两项研究所要求的

PD-L1的表达程度并不尽相同

到底是针对更广泛的人群

还是更精准的治疗

显然Keynote-024选择了后者

先前研究显示PD-L1表达程度

与接受PD-1/PD-L1通路抑制剂的疗效

可能存在一定的关联

在Keynote -024研究中

以肿瘤细胞PD-L1

表达不小于50%为入组标准

这一人群约占非小细胞肺癌患者的四分之一左右

通过生物标志物

PD-L1高表达富集人群

可以最大程度上

保证入组患者同质性良好

进而获得更佳的免疫治疗疗效

最终Keynote-024研究的研究结果也不负众望

接受免疫治疗的患者其疗效显著优于化疗组

对比来看

CheckMate-026研究

设置以PD-L1表达≥1%为入组标准

大约可以占到患者总人群的一半多

当然这样的缺点

就是可能会纳入到更多并不会从免疫治疗获益的患者人群

因此

富集设计不仅精准纳入潜在获益人群

还在一定程度上扩大了组间获益趋势

从而可以利用相对较小的样本量完成确证性试验

总的来说

Keynote -024研究针对的是高选择性患者

及PD-L1≥50%

而CheckMate-026

则是针对低选择性患者

即PD-L1≥1%

是这样

两个研究结果的差异

或许并不在于这两个药物疗效之间的差别

患者人群选择可能是导致

CheckMate-026研究失败的重要一环

虽然宽泛的纳入条件

意味着能覆盖更广泛的患者

但从精准医学的角度来看

严格筛选标准

个体化医疗才是精准医学的精髓所在