9.1 阳性结果的解读在线视频

同学们 大家好

今天我们讨论

临床研究结果阳性足够了吗

自Fisher 提出

P值这个概念以来

用P值判断假设检验的真假

甚至是临床研究的成败

已经成为一个通用的金标准了

然而仅仅使用统计学的一个参数结果

并决定临床研究者多年工作的成败

或者作出批准新药的上市

是否过度解读了P值的意义呢

是否将复杂的临床研究问题

简单化、同一化了呢

临床研究领域应当如何评判研究的价值呢

钱老师

我们学过的统计学课程

就教我们要使用P值

判断统计推断的真假

临床研究还有其他办法吗

是啊

同学们在临床研究的时候要分清

统计学的意义和临床意义

临床研究呢

达到主要研究终点的统计学显著性

是新的治疗措施进行临床推广的必要条件

但并不是充分条件

包括监管部门、申办方、期刊编辑

和审稿人、临床研究者、指南制定者

临床医生、病人等各个利益相关方

会从不同的角度仔细审视

临床研究的全部结果

对研究结果能否改变现有

临床实践进行解读

我们通常在期刊上看到的

阳性结果的研究很多

导师也经常告诉我们

你的结果是阴性的

这样是很难发出去的

显然阳性结果的研究影响力会更大

更容易发表在高影响力的期刊上

这样也很容易被药监部门批准上市

同学们

在阅读临床研究文献的时候

我们除了学习它这个研究的优势

我们还要学会批判性的思考

这将更有助于理解临床研究结果是否

可以应用到临床实践中

这里我们来分享一个案例

胃癌在全球都是发病率死亡率

较高的恶性肿瘤

2014年以前

一线紫杉醇化疗用药治疗胃腺瘤

中位生存时间是8到10个月

而且许多国家的药监部门尚未批准

二线用药

利用针对VEGF作用的雷莫芦单抗

治疗晚期胃癌有非常大的潜力

美国礼来公司先后就在2009年

开启了雷莫芦单抗单药二线用药的

REGARD研究和2010年

启动了紫杉醇化疗

联合雷莫芦单抗二线用药的

RAINBOW的验证性研究

在2014年4月的时候

REGARD研究的结果

首先出炉

这是一项三期、双盲、2：1随机对照的研究

共有来自国际上29个国家的

119个中心参与

入组了355例

年龄24到87岁晚期胃

或者是胃食管交界腺癌

一线化疗以后仍然进展的一些患者

主要的结果

中位OS为显著阳性

试验组为5.2个月

对照组为3.8个月

HR是0.776

P值等于0.047

校正分析的结果与主要分析结果一致

进一步说明雷莫芦单抗单药作为二线用药

可以给胃癌患者带来获益

这项研究的设计执行过程都是比较标准的

而且结果也是阳性的

那么一定成功的通过了药监部门的审批

能够应用于临床了

事实上FDA在收到这项

REGARD研究的结果的时候

并没有马上批准这个适应症

FDA认为首先主要结局虽然是良性的

但是P值接近临界值

且绝对的总生存获益太小

只有1.4个月

另外虽然进行了校正分析

但是两组之间在性别、地区等

基线的信息不平

结果存疑

那之后怎么样的呢

大家还记得我们刚才讲过的

有一个联合用药的RAINBOW研究吗

在FDA对REGARD研究的结果

提出疑问之后

RAINBOW的研究结果于2014年11月及时出现

了

RAINBOW研究是一项同样采用了

国际多中心、三期、双盲、随机对照的研究

总共有665名18岁以上

晚期胃或者是胃食管交界腺癌

一线化疗以后疾病仍然进展的患者

被按照1：1的随机分配

接受紫杉醇联合雷莫芦单抗

或者紫杉醇单药治疗

主要结果中位OS仍然为显著阳性

P等于0.017

这次患者的总生存获益达到2.3个月

基于这两个研究的结果

FDA于2015年批准了

雷莫芦单抗胃癌二线用药

但是

是条件审批

这就意味着还需要继续来评估

药物的安全性和最佳剂量

这个案例告诉我们

当P值接近临界值时

研究结果的阳性可能存在疑虑

需要更多的研究来得出类似的结果

只有相互验证

才能真正说明其潜在的临床价值

像这样的例子

还有很多

胃癌由于本身预后较差

现有的可选治疗非常有限

临床上才能相对接受

雷莫芦单抗带来的有限的获益

而在其他癌种中

雷莫芦单抗便没有这么幸运了

2010年7月

同样是雷莫芦单抗被用于验证联合多西他赛

作为非小细胞肺癌二线用药的效果

当时已经批准了多西他赛

厄洛替尼、培美曲塞等二线用药

晚期非小细胞肺癌患者的中位生存

已经可以达到7到9个月

REVEL研究就是一项多中心、三期

双盲、随机对照的试验

共纳入了1253例患者

主要结局中位OS为阳性结果

HR等于0.86

P等于0.023

这项研究同样设计和实施都是很标准的

而且P值与介值0.05还是

有比较大的距离

这项研究的结果会有什么问题吗

是啊

这项研究被人质疑的地方在于

绝对OS的获益时间

在联合治疗组

患者中位OS是10.5个月

而对照组多西他赛是9.1个月

仅仅提升了1.4个月的获益

首先不可忽视的是

原有二线用药患者的获益已经很好了

达到了9个多月

此时增加了一种药

只获得了一个月的生存时间并不理想

并且给患者带来了更多的风险

另外

从科学性的角度来讲

在化疗为主导的时候

使用大样本获得较小的获益

是没有办法的事

可是在靶向治疗的时代

针对以EGFR、ALK的药物都是通过

较小的人群发现了很大的临床获益

但是这项REVEL研究

并没有带来很大的改善

虽然雷莫芦单抗联合多西他赛

被批准为非小细胞肺癌的二线用药

但是其临床应用意义仍然未知

好了

这节课我们分享了几个结果为阳性的案例

Pocock 和Stone

在2016年的新英格兰杂志上

提出了共有11条阳性结果的分析思路

感兴趣的同学们可以继续阅读

我们将在以后的课程当中

可以跟大家继续分享案例