8.2 药物警戒在线视频

大家好

同学们

我叫李浩

今天给大家分享药物警戒和风险管理

那首先同学可能会问到

什么叫做药物警戒

什么叫做风险管理

那么在具体过程中

安全性的评估和风险管理在整个药物

研发过程中起到多大的作用

整个法规有什么样一些这种要求

我们怎么去评估这种安全性的风险

我想今天围绕这几个

部分跟大家进行展开

简单问一下什么叫药物警戒

是从事什么的

其实药物警戒是整个产品生命周期

安全性的评估和风险管理

可能还不懂到底什么叫做

风险管理

我们一块

来看一个短片吧

阿达木的一个广告

HUMIRA的英文名字

我们知道这个药是连续10年

是排到全球的药王

排在第一名

这个药卖到200亿美金的销售额

我们先过一下它的广告吧

好 大家看完这个广告有什么感想

是不是像我们的印象

觉得这个药是一个神药

竟然它是药王

对吧

是不是有这样的印象

那么其实给大家更多的印象

明显告诉你

这个药可能会导致它的严重性的这个感染

对吧

还有可能前瞻性的肿瘤

同时也告诉你

你在用这个药以前

你必须要做一个结合性的这个筛选

还要同时告诉你

你要发生任何事情

马上告诉你的医生

这就是事实上一个风险管理

虽然它是对它的authorities

qualities这系列的都有一定作用

但是别忘了是药三分毒

肯定是有它的风险的

那我们在另外一个例子

可以看到在全球卖到最前10名的药

其中有7个药是有黑框警告

我们知道黑框警告是FDA

对上市药的一个最严重的警告的方式

这意味着在这个过程中你要吃这个药

可能会出现这么严重的这种风险

黑框警告那些信息是很多这种途径

包括像是通过临床试验过程中

上市后的一些研究

包括病人一些自发性的一些报告

不良反映一些警告系统

综合起来以后

我们认为

可能会病人产生一些什么样的风险

还有一个案例

大家都很清楚的

像这个反应停

我们另外就是沙利度胺在1959年

的时候出现叫海豹婴儿

它完全是治疗这种孕妇的这种怀孕

出现这种恶心呕吐

那么在欧洲的话

出现的几千例甚至上万例

这种海豹婴儿

所以当时美国FDA

严格的这个监管

在美国没有上市

所以没有任何案例

但别忘了

这个药在98年重新上市了

selgeon就拿这个药的话

是做多发性骨髓瘤（的治疗）

那么他严格按照

有一个叫STEP的风险管理计划

什么叫做所谓的STEP

是对沙利度胺的教育和培训的安全体系

就要求吃药以前

要对孕妇的测试

包括在用药这个期间

他要定期的进行检查

那么这样的话他能保证他对

这个在致癌致畸的这个影响

所以这个药是成为一个billion dollar的药

也成就了selgeon

那还有一个案例的话

CAR-T

大家都知道CAR-T是现在肿瘤的一个

新的 break through的一个治疗方法

那别忘了在2015年的时候

就是因为CAR-T导致细胞因子风暴

导致器官的衰竭和脑水肿

FDA从中叫停

那当时大家都认为可能完全没有希望了

但没有

FDA 把一些专家

给集中一块进行评估

那么对这种CYTOKINE storm syndrome

就是细胞因子风暴

可能有什么样的一些防范的措施

那么它进行方案的修改

那后来再重新去做临床试验

明显降低他的风险

最后得到了 approval

还有一个案例

很经典的案例

都是COX-2 inhibitor

默沙东和辉瑞有同样的药

一个Vioxx

一个是这种Celebrex

它们在这个临床实验过程中

不管在临床前上市后的数据

几乎是没有什么差异

但为什么Vioxx给测试了

并且导致了巨额的这种赔款

而Celebrex

还是一直在市场上面

并且也是billion dollar的药

那就是

因为他们在产品说明书的

提示警示不一样

Celebrex 明确告诉

这个病人

你在吃这个药对心脏功能不良的病人

可能会出现相应的这种反应

而我们的Vioxx

就没有这样的警示

导致同样的一个很好的一个药

结局是完全不一样的

所以说你可以看的出来

我们的药物警戒和风险管理是

总是在它的受益和风险之间

这种balance

我们反复

提到是药3分毒

但是我们在整个药物研发过程中

怎么去放大它的收益

而降低它的风险

通过什么样的体系去命脉它的这风险

来保证他的病人的

这个benefit

那我们在临床试验整个

研发过程生命周期工程中

虽然我们知道是万里挑一

通过10来年的过程中

从早期研发到一、二、三期临床实验

最后上市approval

但是大家知道吗

其实在一期临床试验

由于安全性的原因

它会stop掉的话

将近是60%

那么到2、3期的话

因为安全性的原因

大约是20%到30%的

这个研发要被终止

还别忘了

即使上市以后

5年之内有差不多

12.5%的这个药

是因为安全性的原因给撤市了

那我们再看看另外一个数据

这是在4大药厂

是把10年从2000年的到2010年

能看到它药物的

这个筛选过程中

是因为什么原因进行终止的

你可以看的出来早期可能是不一样

一旦上了临床以后

一期二期三期主要的原因

都是因为这种安全性的原因

而最后终止了它研发

另外一张图

FDA它就把这个从2000年

到2012年整个新药审批这个工作中

也做了一个总结

这个分析

你可以看得出来

在因为安全性的原因

在首轮审批失败的占有53%

对吧

那么因为安全性的原因

再提交

还是没有获批的

差不多也是超过一半

52%

那么因为安全性原因完全是没有获批的

占有53%

所以可以看得出来

安全性这个原因的话

导致它的药物终止

是一个最主要的原因

即使上市以后

有一些风险能够进行管理

进行这种通过我们的管理的方式

能够access

应该能够接受它的这个风险的话

我们在市场上面还会保留

但是有很多这个原因的话

是没法接受它的这个风险的话

它就会撤市

刚才我们提到上市以后

5年之内也有12.5%的药

因为安全性的原因也撤市

我这边有大致一些这种分类

你看因为罕见不良反应

是上市以后才才发生的

或者是在同样的产品里面的话

它可能是新的药上来以后

它的安全性比它更好

那么老药的话可能会进行撤市

还有一些

发现一些药物之间相互之间的作用

因为在临床试验过程中没有发现

一旦上市以后发现明显

它会跟同类的药

或者是同类治疗适应症的药的话

也会出现这种相互之间拮抗

增加它的这种安全性（风险）

那么还有基于各种各样的其他原因

都是导致它的终止的一些原因

前面我们大致讲了一下整个

药物警戒和风险管理一些案例

和一些要求

也知道

安全性在整个药物临床试验

和上市后的一些这个重要性

那么在这个基础上面肯定要遵循

我们相应的这个法规和指南

那么法规的指南

是有一个循序进渐的一个过程

我们可以看得出来

这是一个大的总结

是从CIOMS到ICH

再落地到各个国家的具体的这个法规

那我们展开一下什么叫做CIOMS

那提到CIOMS这个组织的话

我们不得不提到WTO

CIOMS是在WTO的基础上面

成立的这样的一个组织

那么他们在68年同时在乌普萨拉

这个中心里面的话

也成立一个药物警戒的一个监测中心

来收集全球的一些不良反应报告

评判它可能出现的一些风险

那CIOMS简称的话

中文名字叫做国际医学科学组织理事会

由我们的监管机构

我们的一些大学的一些

这种研究人员及专家和

药厂的一些这种专家达成一定的共识

它在1986年时候建立的第一个

关于不良反应的一个报告的一个

药物警戒这个工作组

他组成这个工作组

对各种药物警戒之间的一些内容

进行一些一定的规范和这样的一些指南

那在这个基础上的话

慢慢才发展成我们的这个

所谓的ICH

这个指南

那么可以看的出来

CIOMS这个介绍的话是更完善

更具体

更详细

就ICH 是基于这个方面提炼出来

一个相应的这种指南

那ICH是国际人用药品注册技术协调会

而这个协调会也是类似这个CIOMS

它也是由于监管机构

和我们in distress

三方结合起来的

我们国家是在2018年

加入了管理成员国

那我们国家完全

是按照这个ICH的要求实施我们具体

一些这种法规

那这一部分的话我们看得出来

ICH是有4个大的部分

一个Ｑ, S，M, E

E部分的话

是跟我们药物警戒是相关的

那么它对于临床试验过程中

各类报告、集合报告上市后的

一些个例报告

集合报告

还在这个过程中存在的一些风险管理

他做的一个相关的指南

那我们可以看到从CIOMS 到

ICH基于这个基础上面

欧盟就进了他的这个法规叫wonder

nine

同时更详细的是在GVP

可以体现出来

就像我们的GOP

GCP 、GMP一样的

它同时下的GVP

叫做药物警戒规范

那FDA

cold twenty one

我们同时也叫它

twenty one cold

the final regulation

在这个指南上面把药物警戒的要求

全部给规范集中

中国的那个NMPA

来规范我们的所有的这个药物警戒的

一些这个要求

我们可以在这个基础上面的话

我们在最后总结一下

我们的安全信号的这个评估的流程

是怎么样的一个体系

从最上层我们可以看的出来

是不管是通过各类报告

是从临床试验过程来的

上市后的一些报告的来源文献

还有一些法规

收到各种各地报告的一些搜集以后

我们在我们自己的数据库里面

要进行集合性进行分析

同时按照各个国家的一些法规

特别是这种

ICH的要求

把它变成电子化的一些这个报告要求

上面到各个国家

其实在这个过程中

我们公司内部以及有一个

很系统的风险管理体系

蓝色部分就是根据各地报告一些

各种各样的信息来判断可能潜在的安全性

的一些信号

而这个信号

公司内部要制定一些

是具体的方法学来确认是否是仅仅是

一个安全信号

还是这样的风险

不管是通过上市后的研究

临床试验的过程

包括流行病学的调查

或者针对某一个风险的话

具体采取相应的这种研究

来判断是否是确认的风险

一旦要是确认风险以后

我们企业要做一个相应的这种规范

那么这种规范更多的是一个风险的contention

来告知我们的监管

告知我们的病人

告知我们的医生

吃这个药可能会出现

就怎么样风险

那么在药物的不同stage

在研发和上市以后

采取了相应的措施是不一样的

在研发过程中更多的是通过

我们的研究者手册

知情同意书

来告知我们的医生和我们的这个病人

一旦发现很严重的风险的话

是否要通过修改方案或者是

终止这个实验

来保护我们的这个受试者

上市以后

刚才提到有12.5%的药

上市以后是因为安全性就给撤市下来

那么也可能是通过修改我们的产品说明书

包括我们病人或者是医生的再教育

来降低它的风险

最终也可能是测试

那么这是一个整个安全性评估的一个流程

好

这是我们整个这个课堂的内容

谢谢大家