临床研究的历史在线视频

临床研究方法学的历史

就是不断发现临床研究中的误差

并使用新方法缩小误差影响的发展史

下面我们分享几个小故事

在1781年的时候

德国一位医生曾提出一种类似催眠术的

动物磁疗方法

宣称可以治疗各种各样的疾病

为了验证疗效

由富兰克林牵头了一个实验

在受试者治疗过程中蒙住患者的眼睛

结果发现受试者

只有在被告知给予治疗的时候

才会感受到这种磁力

所以下结论其实心理暗示的效果

这被认为是史上第一个

单盲临床试验

即发现了安慰剂效应

并初步提示了该如何消除它的影响

即采用盲法

研究者通过改变研究中的测量方法

获得了真实的数据

另外一个例子

在19世纪末期

人类受到许多传染病的威胁

其中包括白喉

由白喉杆菌感染引起的呼吸道症状

发热多感染年长的儿童

严重者会出现

全身中毒症状甚至死亡

在19世纪90年代

已有动物实验表明

血清治疗白喉有效

并有对照临床实验的开展

在使用血清的医院中

有许多患者被治愈

而在不使用血清

仅开展标准治疗的医院中

患者死亡率仍然很高

这个证据支持了血清治疗白喉的效果

这种设计现在被称之为整群对照

1896年丹麦一名医生Fibiger

说服导师开展一项

设计更加严谨的临床研究

Fibiger当时认为整群对照的

设计结果存在问题

因为使用血清的医院

往往有着更好的

隔离灭菌流程和方法

这家医院中更好的白喉疗效

可能不是由血清治疗

而是有完善的

隔离灭菌方法产生的结果

那么这个差异现在也有一个名词

叫做中心化效应

描述医院之间

除了干预之外的重要因素的差异

为了消除中心化效应

Fibiger采用了

第一个受试者随机入组

按照入院日期

受试者被随机分配到标准治疗

即对照组

和标准治疗加血清治疗

即干预组

这是早期随机化方法

当然它存在一些问题

现在已经有许多更为严谨的

现代随机化方法

我们将在以后的课程中分享

随机化已被广泛使用

用于缩小非研究因素在两组间的差异

提高研究结果的准确性

让我们再来看一个关于

饮食与糙皮病的例子

糙皮病是一种地区性的流行病

是营养素缺乏导致的疾病

常发生在以玉米为主食的人群中

因此

曾经在南美洲和美国南部发病较高

主要症状是腹泻、皮炎、痴呆甚至死亡

由于通常最先发现的症状是皮肤症状

因此被称为糙皮病

20世纪初

糙皮病的死亡率甚至高达40%

研究者力求寻找治疗和预防糙皮病的病因

虽然初步认为与患病和饮食相关

但另一项在美国南卡罗莱纳州的

流行病学调查显示

是否换糙皮病与饮食无关

Goldberger与同事则坚信营养治病的假说

因为他们在一家孤儿院观察到

孤儿患糙皮病的很多

而照顾他们的人没有人生病

并且他们吃的东西有很大的差别

因此

1914年

Goldberger在两家孤儿院

开展饮食干预研究

严格选择了6到12岁儿童

并提供更多的新鲜动物肉和牛奶

一年之后

这两家孤儿院曾经患有糙皮病的儿童

几乎没有出现复发

明显好于其他没有给予饮食干预的儿童

Goldberger的研究是首次考虑了

由于社会经济地位导致的混杂

并采用限制的方法

筛选出一批同质性高的患者

降低了混杂因素的影响

上世纪70到80年代的mate分析

开始相继出现了

1989年被认为

是第一个具有现代意义的

meta分析研究发表

这是关于20世纪80年代的欧洲

对于有早产倾向的孕妇

是否应该应用糖皮质激素

存在有较大的争议

临床实践中是否给早产孕妇

使用糖皮质激素

多基于医师自身的临床经验

和一些散在的临床研究证据

Chalmers团队

试图全面收集到所有发表的糖皮质激素治疗

有早产倾向孕妇的RCT研究

并用meta分析的方法

对其结果进行合并

其综合效应量结果提示给早产孕妇

使用这种短疗程

低价格的糖皮质激素

可以有效的降低

早产儿呼吸窘迫综合征的

并发症及其病死率

该系统评价结果被欧洲产科医生

广泛采纳以后

使欧洲新生儿病死率

下降了30%到50%

meta分析方法是为了

进一步挖掘数据价值

其出现是基于广泛的临床研究出版物

以及可获及的数据

meta分析

直接解决了

由于样本量不足导致阴性结果的问题

整合数据使用大样本获得可靠的分析结果

长时间以来

使用传统方法救治新生儿持续性高血压

新生儿死亡率高于80%

体外膜肺氧合ECOM

被认为可以提高持续性

肺高压新生儿的生存率

1985年的时候

密西根大学开展了一项临床研究

采用胜者优先的原则进行随机分组

即新入组的患者会更有可能被

随机到治疗效果好的组中

这个以保护受试者的角度出发的设计

最终只有一位患者被随机到标准治疗组中

最终死亡了

另有11位患者被随机到

ECMO组中全部存活

这项研究为ECMO能够有效治疗

持续性肺高压新生儿

仅有一位在标准治疗组中
持续性肺高压新生儿

持续性肺高压新生儿

提供了有力的证据

但是没能说服哈佛大学的Ware教授

他和同事认为

仅有一位在标准治疗组中且死亡

仅有一位在标准治疗组中且死亡

并不能很好的代表

标准治疗的效果

为了更好的平衡临床研究的科学性和伦理

Ware教授使用统计学方法设计了

另外一个研究方法

受试者首先进行完全随机

当一组的死亡率达到提前定好的阈值时

接下来的受试者

将直接被分配到

生存率高的组

直到研究达到设计的终点

这项研究在完全随机阶段

共纳入19例患者

10位计入标准治疗的患者

有6人生存

进入ECMO组的的9人

全部存活

在第二阶段纳入20例进入ECMO组

并有19人生存

这项研究有力的证明了使用ECMO

救治持续性肺高压新生儿比标准治疗

更有效

在后来的几十年中

许多统计学家针对

如何在保证临床试验的

正确性的前提下

提高灵活性和研究效率

做出研究

最终形成了现在常用的适应性设计方法

FDA也在2006年发布了

第一个适应性设计指南

适应性设计方法是基于统计学降低了

临床试验的执行难度

同时保障科学性水平

而临床研究方法学的原则

则是在符合伦理原则的基础上

平衡临床研究的可行性和科学性

也就是减少偏倚误差的影响

获得真实可靠的结论

同时衡量需要的人力、物力、时间成本

好了

今天这节课

我们分享了几个临床研究方法学的

历史里程碑的故事

最重要的临床研究基本原则

科学、可行、伦理