7-1 非劣效设计在线视频

大家好

很高兴能在网上与各位见面

我很荣幸能够参与钱老师在网上主持的临床试验研究

试验设计的网课

我今天特别想跟大家分享一下

关于非劣效试验的临床试验研究

今天演讲的题目是非劣性检测研究中的非比例差异

先介绍一下非劣性范围

这个方法的敏感性

我们特别强调一下方法的敏感性

再给一个案例分析

我们看看如何做检验的效能

完了做一个小结

非劣性的研究不同于优势性的临床研究

它的主要的目的是什么

是说好我有一个新的治疗方案

最佳的效果是这个新的治疗方案

比对照组要好

但是如果跟对照组差那么一点点的话

还能不能接受

我们说差一点点的话也可以接受

就是这个

Treatment的measure如果比control的measure好

但是好到什么程度了

好上面在这control里头减掉一个小小的Δ

那么他还是可以接受的

所以在统计里头

我们说这是一个副假设

我们统计里头保护副假设

这非劣效试验中的特殊的方法学问题是什么

最重要的最关键的问题是怎么选Δ的问题

Δ我们翻成什么

选择非劣性范围

我们用数学的语言简单地讲就叫它Δ

Δ是一个non-inferior margin

就是说

我把原来的标准化的试验减掉一点点以后

我新的试验等跟原来的是等效的

本校到什么程度了

它不会比原来的效果差

那么差到多少

我这减掉一个小小的Δ就行

这个里头有一个ICH的guideline

大家可以去看一下

还可以在网上可以设置出来

他的title是区分有效治疗和无效治疗的能力

这个假设参数我们在统计里头我们都知道

再要做任何一个统计检测的话

我们要假设一个函数

这个函数的选择主要这个函数

是测量两个treatment之间的区别

比如说我们最佳最简单的一个选择

我们就选择这个efficacy有效性的这个比率

在两个2里头有一个有效性的比例

比如说我比较了两个treatment

我这个函数可以选择是两个比率的差值

我们叫differences

另外我们也可以选择它的相对比例

也可以选择他的 odds ratio

另外一种相对的比例

那么另外我还可以选择hazard ratio

就是我们讲的风险比例

我们也可以讲选风险比例

风险比例就是两个hazard ratio

两个失败率之间的比值

这个里头time是involved

time to event involved

所以这个historically

在统计里头稍微复杂一点

所以我们的生命比例

我们如果看生存率的话

通常会用hazard ratio

如果我选一个non-inferior margin

那么HR和treatment

的比值之间它会有一个关系

这个关系是怎么样的呢

如果我的HR在1.33的时候

两个ratio的差值相对应的就是6.6

所以他们之间有这么一个一一对应的关系

我这个是为了铺垫我们后面的应用所用的

现在我们看一下一个具体的案例

这个案例是一个双盲的平行多中心的试验

我们来展示新治疗相对于对照组在发病率上面的非劣性

这个案例的目标是什么

就是新的治疗的药物与对照组

在药物有效和安全上面的临床的非劣性

所以我要看他的对照组和新的治疗药物

在它的有效方面不比对照组差

完了这个试验的设计非常的简单

是一个双盲的平行的对照组

多中心的这个案例的时间是96周

就差不多两年

两年的时间我要怎么能够检测这个有效率

有效性

我们是这么检测的累积的发病率

比如说骨质骨折

大家想想看这两年之间

我们累积率是每个月每一个月累计的

那两年以后疾病的发病率就会越来越高

对吧

如果这个药有效的话

疾病的累积率应该相对的下降

另外一个终点我们是要看一下它的安全性

这个统计学的方法主要是怎么做的

我们就想看一下它累积的发病率

有Kaplan-Meier方法来计算

我想这一个他的Confidence interval

两年以后他的发病的累积率

我要看一下它的比差

如果这差值

它的上限差值的Confidence interval

上限小于等于5.6的话

就是说它的比例在5.6范畴之内的话

我就可以得出来新的intervention

但是跟 control是相等价

这地方有一个historical的对它

这个其实是一个骨质疏松的药

是一个真实世界的例子

骨质疏松的药

骨质疏松在20年前我们研究骨质疏松的时候

它的骨折的发病率

如果是安慰组的话是22%左右

对照组就是我在当初我发明了

一种每一天都要吃一片的药

发病率每年就变成13%了

这个药是有效的

我现在又做了一个新的药

这个新的formulation

就是每一个星期吃一次

每一个星期吃一次的好处是什么呢

它可以降低它的副作用

另外一个病人也比较好用

那么一个星期运一次的话

他也比较方便

所以这historically我们是这么带进来的

这个non-inferior margin我刚才讲的是5.6

这个5.6是怎么来的

通常我们是大概取

这个 placebo和active treatment

和对照组的1/3

我们刚才看了安慰组和对照组

历史的数据它的差别是15%

那么1/3的话我就取了一个5.6

我现在就开始做这个试验了

这个试验开始了以后

大家记得吧

我是一个双盲的两组

一个是对照组

对照组是一个已经批了

的在市场上运用的一个药

我这个control组在市场上已经用了

那么我的对照组的新的药跟对照组再比

在真实的世界里在实践做的时候

我们刚才讲的试验是96周

我最后把这个数据做完了以后

我看他的cumulative rate

rate他这个结果就是这么一个样子

这么一个样子

他的hazard ratio

的比例

这是两组数据的结果

Trenyment

我按照时间的表字幕放上来了

放上来以后现在看

我现在用HR建了一个CI

我真正的算出来的

我这个数据都收集全了

收集全了以后我们可以推

in time to event assessment

估计出他的hazard ratio来

hazard ratio的值是0.897

他的90%的confidence interval

是0.569 1.415

95%的Confidence interval

上线是1.544

non-inferior margin

我们刚才是设了1.333

在这种情况下

我可以看到 hazard ratio的上限大于1.333

那么这个时候non-inferior

这个结论能不能得到呢

是得不到的

但是我现在看一看它的differences

我的control和new treatment

new treatment它的差值是负的1.87

他的90%的CI上限是3.636%

95%的上限是4.689%

如果用这个减法两个rate的相减的话

non-inferior的结论就得到了

但是如果用hazard ratio的话

这个结论是得不到的

通常trial

大家知道花费精力

花费 花销都是非常大的

那么这个时候我们就要想这个函数的选择至关重要

在这种情况下

我们看到有的选择能够得到结论

有的选择没有得到结论

你就要问了说这个问题出在哪里了

我们为什么选不同的函数

会得到不同的结论呢

这个重点是在检验的 power function

Power function你要问统计学家的话

power function对于business来讲

power就是cash

就是我的现金流

对于政治家来讲

power就是选票

我有选民的话

一个政治家可以登上政治的舞台

那么对统计学家来讲

power是什么

我们能够检验我们负假设的能力

这个问题出在什么

我们 power function跟几个要素有关

第一个要素它根据它的

就根据两个rate

一个是我们讲的是对照组

一个是治疗组

Power跟对照组的event rate是有关系的

完了在他跟他的fuction有关系

这个函数的方程如果vertical

z轴表示他的power

我的横轴x轴表示这个对照组的 rate

y轴表示治疗组的rate

那么这个函数这么一个图形

这个图形你可以看到

当 rate比较小的时候

它的power就相对的低

当这个rate比较高的时候

它的power就相对的高

那么它是这么一个V型的曲线

当然我们刚刚才看到了

当我们 Power for-Ratio Test

在10%左右的时候power

是significant

尽管你有differences

但是你的study power不够

所以不能demonstrate它的结果

这个也就给大家告诉了一个现象

这个现象就是说

你尽管设计了一个non inferior trial

但是要不断的模拟试验的数据

要oversight要观察这个数据观察

我们看一看我们原来的假设

是不是很相符

在我特殊的例子里头

原来的假设

我假设对照组

他的它的rate原来是20%左右

但是实际情况中它的一般说也只有19%

10%左右了

那么 study power significant

我reduce以后用

hazard ratio来说的话就不合适了

我用confidence interval就更合适一点

这个Hazard ratio function

你可以看到它的power function

起伏非常的大

那么这就是这个问题的关键

你说你问他了

说老师我要将来设计一个试验设计

我怎么能够避免这种问题了

有monitor你的data

看你要不断的检验你当初的假设

那么总结一下的话就是这样的

对于存在二元结构的非劣性临床试验

危害率是一个有效的设定

但是

当这个事件的发生率比较小的时候

我们用就是差值的话

可能是更有效的一个做法

那这个事件的发生率接近于50%的时候

就有生存分析的方法

这个log级的非劣性就更加的有效

所以这个有效怎么能够

demonstrate non-inferior margin

根据我们的实际情况实际对待

这个表就告诉我们

我们怎么设计non-inferior margin

non-inferior margin举一个例子

第一行就是anti-effective

involved是抗生素

在抗菌素的情况下

non-inferior margin是10~20%之间

Europe就是EMA的规定就是10%左右

我们再看一个例子

如果是糖尿病的话

non-inferior margin endpoint

取的是HbA1c的reduction

与baseline相比

HbA1c的non-inferior margin是0.4左右

完了我刚才跟大家讲的osteoporosis骨密度

non-inferior margin经常是在1.5~2之间

这个都有guidelines和reference

大家可以具体的情况看

最后就给大家一些文献

这些文献可以帮助大家

对non-inferior study有一个更深的了解

如果你有问题的话

请把你的问题送到下面的网址

一定会解答大家的问题

好

谢谢大家

再见