9.2 阴性结果的解读在线视频

同学们大家好

今天我们来讨论临床研究结果阴性

接下来该怎么办

上节课我们讨论了

看到了阳性的结果应该如何分析

其实我更关心另一个问题

我的研究结果是阴性的

接下来该怎么办

是个好问题

从方法学的角度来讲

一项设计优良的临床研究的可靠性

源自其预先设计的研究假设

从而避免在进行数据探索分析时

得出不可靠的结论

然而仅根据P小于0.05

判定所有研究结果的阳性

阴性似有偏颇

P值越小

真实疗效证据越可靠吗

除了P值

统计中我们还常用置信区间

置信区间

可用于表示疗效估计值的区间

也就是干预作用的范围

从临床意义的角度来讲

任何临床研究的解读

都应基于所有可及的证据

包括主要终点、次要终点、安全性终点

而不一定是单一的研究终点

那么当一项临床研究的主要结局

为阴性的时候

该如何看待呢

研究者又该如何继续开展

下一步的研究呢

2019年在ASCO大会上公布了

一项非常令人遗憾的结果

Keynote-062研究几乎全面失败

Keynote-062研究

是默沙东帕博利珠单抗冲击胃癌一线

用药的三期临床试验

此前K药已经成功拿下

非小细胞肺癌一线用药

正在信心满满

Keynote-062评估

帕博利珠单抗联合或不联合化疗

对比单纯化疗

用于晚期胃或胃食管连接处

腺癌患者的疗效和安全性

研究纳入了763例PDLone

CPS大于等于1

未经治疗的局部进展

无法手术切除或转移性胃

及胃食管交界癌的患者

1:1:1

随机分配到帕博利珠单抗

帕博利珠单抗联合化疗

和安慰剂组加化疗组中

在CPS大于等于1人群中

单药和联合化疗与化疗相比

OS和PFS均为阴性结果

仅在CPS大于等于10的人群中

单药与化疗相比

OS有显著获益

而联合治疗与化疗相比

没有发现显著差异

这项研究基本上可以说是失败的

但是在几个主要终点中

CPS大于等于10的人群中

使用帕博利珠单抗单药疗效是好的

这类人群在CPS大于等于1

的总样本中仅占到了约三分之一

并且有较好的安全性

可以说这项研究为接下来

更精准的选择患者提供了基础

复盘Keynote-062研究

关于其失败的说法是有很多的

其中不可忽视的是

它复杂的试验设计

通常的试验只会选择一个主要终点

如果只有一个主要终点的研究是阴性的

是不是就确定了研究假设的错误呢

主要研究结果如果是阴性的

有两种可能

一个是研究假设确实是错误的

另一个是研究的把握度不足

原本有差异的处理效应

因样本量不足而没有被发现

也就是说假阴性

当样本量不足时

容易出现假阴性的结果

此时的结论应当是未获得结论

而不是阴性的

张维拓老师在之前的课程中讲到过

样本量估计的重要参数

只要选取正确的参数

是不是就可以获取

具有统计学意义的样本呢

同学们这个时候要注意的是

正确估算参数本身就是一个挑战

当相应领域的研究成果很少的时候

就更加困难了

比如在2019年ASCO大会上

上公布结果的

ECOG5508研究

这是一项典型的由研究者发起的临床研究

其目的是探索晚期

非鳞非小细胞肺癌最佳的维持治疗

当时指南中推荐的维持治疗

包括培美曲塞、贝伐珠单抗

和培美曲赛联合贝伐珠单抗

前两种单药的使用是基于系统

的临床研究证实

但是联合疗法的推荐

仅仅是基于一项二期的临床试验

并没有对照

而且维持治疗是作为整体

治疗方案的一部分被研究的

显然这一条

虽然作为指南应用于临床实践

然而存疑

这项ECOG5508研究是

一项随机对照的研究

从2010年到2015年共入组了1516例

晚期非鳞非小细胞肺癌患者

未接受系统的铂类药物

培美曲塞或贝伐珠单抗治疗的患者

患者首先使用至少4个疗程的铂类药物

培美曲塞或者贝伐珠单抗

总共有874例

治疗有效的患者最终进入了维持治疗研究

并被1:1:1随机分配到对照

贝伐珠单抗、培美曲塞或联合用药组

主要结局OS

两种治疗与对照组相比均为阴性结果

次要结局PFS

联合治疗组显著优于贝伐珠单抗单药

而不良事件在联合治疗组更多

ECOG5508成功的证实了

3种推荐的维持治疗疗效相近

但是基于有限的临床获益和

更高的毒性不良反应

联合用药被认为是不适合维持治疗推荐的

这项研究已经纳入了874例患者

基本与估算的897例一致

为什么会说它有把握度不足的问题呢

它样本量的897例是为了检测到

死亡率降低25%的临床获益

计算出来的

也就是说

对照组贝伐珠单抗OS为12个月

培美曲塞和联合用药的OS

均为16个月

两个指标平分

0.05的一类错误概率

检验效能为0.81

然而在实际研究中

对照组贝伐珠单抗的中位OS

实际是14.4个月

如果要检测到两个月的获益

并且检验效能维持在0.8的情况下

每组实际需要纳入1191例患者

由于低估了对照组的疗效

统计学的效能就降低了

由此也就出现了假阴性的概率提高

这项研究太可惜了

仅仅是在研究设计时的估算错误

导致整个研究的结果受到质疑

不过这项研究其实不是完全没有用的

首先它确认了贝伐珠单抗

维持治疗的OS

并且验证了贝伐珠单抗和培美曲塞

作为维持治疗的疗效基本相似

接下来可以依据这些信息

重新设计一个把握度

更充分的研究

课程中反复讲到了PICO

是研究设计的一个重要组成部分

我们也可以用这个思路分析研究设计

没错

研究的成功与否

很大程度上取决于患者干预

对照和研究终点的定义

让我们来再讲一个例子

复合研究终点是使用预定义的算法

将多个测量指标集成或组合

到单个复合变量中

可以避免多重检验的问题

比如心血管事件的发生

就是心血管领域公认常用的复合终点

不过需要注意的是

复合终点中的不必要组成部分

只会徒增随机噪音

反而稀释真正的效益

导致主要结果

没有统计学的意义

比如在没有新的治疗方案时

晚期的直肠癌通常采用

全直肠系膜切除手术

手术呢会导致2%的术中死亡

和25%到50%的术后死亡

然而

新辅助放化疗的肿瘤完全清除率

达到了16%

预后更好的保留器官的

局部切除术成为可能

在GRECCAR2研究就是为了

探索第一位直肠癌新辅助放化疗后

保留器官的局部切除

和全直肠系膜切除的效果

这是一项三期随机对照

优效性的临床研究

总共纳入了186例患者

随机分配到局部切除

和全直肠系膜切除

主要终点为死亡、复发、手术并发症

严重后遗症的复合终点

最后研究结果为阴性的

OR等于1.33

P等于0.43

这项研究的自定义复合终点

就是最受到质疑的部分

复合终点是指当其中一个事件发生

即认为达到终点

因此设置复合终点

更容易达到预期结果

然而从临床的角度来讲

死亡和复发这两个肿瘤相关指标

却和非肿瘤学的指标视为同等的重要

这就是存疑点之一

研究者之所以选择设置这样的复合指标

是因为新辅助放化疗以后

患者预后比较好

死亡率比较低

因此必须要非常大的样本量

才能得到阳性的结果

如果单独以死亡为主要终点

这个研究需要620例的患者

因此

他们选择了一个可行性更高的设计

然而却得到了一个阴性的结果

所以对于我们研究者来说

结局指标的选择是至关重要的

谢丽老师在前面的课程中曾经讲到了

不同领域结局指标的规范

建议同学们在设计自己的研究时

一定要选择公认的有临床意义的终点

关于如何对阴性结果进行解读

并采取进一步的研究

Pocock Stone

同样也提出了12条思路

有兴趣的同学建议继续阅读

我们也将在今后的课程中

有机会和同学们继续探讨