3.2案例在线视频

腹水(ascites)是失代偿期肝硬化患者常见且严重的并发症之一

也是肝硬化自然病程进展的重要标志

中国《肝硬化腹水及相关并发症诊疗指南》

建议治疗目标为腹水消失或基本控制

改善临床症状

提高生活质量

延长生存时间

肝硬化腹水一线治疗

是在消除病因的基础上

合理限盐及应用利尿剂

白蛋白除了维持血浆胶体渗透压

还具抗氧化

清除有害物质

结合内源性和外源性分子

免疫调节

保护毛细血管的完整性等功能

血清白蛋白浓度降低

是失代偿期肝硬化的常见特征

那么

长期给予失代偿期肝硬化患者白蛋白

效果如何呢

针对这个问题

2018年Lancet主刊发表了一项

随机对照临床试验ANSWER研究

这是一项由研究者发起的多中心

随机

平行对照

开放标签

实用临床试验

研究者将肝硬化合并轻度腹水的患者

随机分为两组

一组接受标准治疗

醛固酮受体拮抗剂和呋塞米

另一组接受标准治疗联合白蛋白

前两周的剂量

40g每周2次

此后

40g每周1次

两组疗程均为18个月以上

老师

上周我做文献复习

发现了之前有一项研究

针对的也是同样的临床问题

比较肝硬化腹水患者长期应用白蛋白的影响

白蛋白组25g/周给药持续1年

接下来25g/2周给药持续两年

而对照组患者接受标准治疗

相比于这项前序研究

ANSWER研究的创新之处在哪里呢

我们可以通过PICO原则

将这两项研究进行比较分析

这张表列出了

这两项研究PICO原则的异同点

从PICO的角度看

这2项研究针对的

人群population

均为肝硬化伴腹水患者

是相同

干预 intervention

白蛋白

但在给药剂量和频率有所不同

对照 control

是标准治疗

二者相同

结局outcome

差异较大

前序研究选择了腹水再发

再入院和死亡作为主要结局

而Answer研究在方案修订之后

将18个月死亡率作为主要终点

尽管这两项研究针对的是同一个临床问题

但在研究结局指标上

ANSWER研究有所不同

ANSWER研究

为什么要修改主要研究结局呢

临床研究中可以修改结局指标吗

结局指标的选择与研究目的紧密相连

ANSWER研究的目标

是为制定临床指南提供高级别研究证据

在临床上

肝硬化的治疗目标是控制腹水

减少病发症

改善生存

卫生经济学效应

因此这项研究在2009年最初的设计中

将主要结局指标设定

为腹水再发或死亡

但在研究执行过程中

2010年底新的临床证据出现了

最新研究显示

选择性的血管加压素2型受体拮抗剂

与安慰剂对比

控制肝硬化腹水疗效较好

因此研究者决定

将主要结局指标修订为18个死亡率

并根据更改后的主要结局指标

重新进行样本量估计

针对前瞻性临床研究中主要结局指标

一般情况下

在研究开始后

不建议对主要结局指标进行修改

除非有新的高级别临床证据出现

在更改结局指标时

并不知晓治疗分组

且并不知晓结局数据

有独立于研究之外的统计人员参加

独立提出更改建议

如果设计盲法的研究

还要考虑到更改结局指标

对研究执行和破盲的影响

结局指标的修订还需要报告伦理委员会批准

同时针对原定的结局指标

现在的次要结局指标的分析仍必不可少

一般要求结果保持一致性

最终ANSWER研究结果发现

标准治疗联合白蛋白组

18个月的总体生存率显著高于标准治疗组

77% vs 66%

p=0.028

HR为0.62

相当于降低了38%的死亡风险

因此研究者认为

长期应用白蛋白

可延长失代偿期肝硬化患者的总体生存期

且可能对失代偿期肝硬化患者

起到辅助治疗的作用

前序研究结果发现接受长期白蛋白给药组

腹水减少

再入院率降低

但是两组的生存差异没有统计学意义

跟您提到的ANSWER研究结果不一致

我们该如何看待这两项研究结果呢

研究设计需要考虑到结局指标

对效应测量的敏感程度

也就是对同样的治疗效应

不同的结局指标所反映的差异大小

差异越小

该指标测量效应不敏感

研究所需要的样本量就越大

差异越大

该结局指标测量效应敏感

研究所需要的样本量就越小

但研究指标能够检测到的效应大小

非常重要

尤其是主要结局指标

直接关系到所需要的样本量大小

应该从一开始就进行讨论和计划

在ANSWER研究中

最初的主要结局指标是个复合终点

腹水再发和死亡

据此计算样本量需要600例患者

在新的临床证据出现后

主要结局指标从复合指标

修改为18个月死亡率

所需要样本量从最初600例下降为420例

死亡作为结局指标

一方面能够直接反映患者的生存获益

满足我们上堂课提到的

结局指标的选择原则

客观准确易测量

另一方面更能反映出

白蛋白治疗与标准治疗两组之间的差异

节省样本量和人力物力

ANSWER研究利用结局指标的微创新

获得了重要的临床证据

为肝硬化腹水患者提供了新的治疗方案

对于我们开展临床研究有什么启发呢

理想中完美的临床研究

应该是既提出了全新的临床问题

全新的研究设计

研究质量又可靠

样本量大

研究证据等级很高

但是我们实际开展研究中

似乎全部实现

以上几点的可能性微乎其微

在我们解临床问题的时候

可以充分利用PICO原则进行微创新

就像ANSWER研究的结局微创新

当然我们在临床研究结局指标创新当中

不仅需要考虑到结局指标测量到的差异

具有统计学意义

还要有临床意义

理想情况下

临床研究中应该事先确定

具有临床意义的最小差异

即最小临床意义变化值

也要考虑到尽可能选择敏感的结局指标

一般而言

研究开始后不推荐修改主要结局指标