4.4 随机对照临床试验在线视频

新辅助放化疗是局部进展期

直肠癌的标准治疗策略

多项RCT研究已证实

新辅助放化疗较术后辅助放化疗

能降低局部复发率

然而

新辅助治疗中

放疗的分割方式及术前

间隔期的长短目前仍在探索

长程放疗后延迟手术在

北美、中国应用较多

而短程放疗在欧洲更为常见

对于短程放疗有放疗后立即手术

和延迟手术两种治疗策略

究竟哪种方案的局部控制率更好

不良反应发生率更低

目前仍有争议

面对这样的临床问题

我们可以考虑哪种研究设计

来回答呢

2017年著名的柳叶刀肿瘤学上

一项研究回答了这个问题

我们来仔细了解一下这个研究设计的

细节特点

优势和局限性

这项研究是一项瑞典多中心临床研究

名叫斯德哥尔摩三研究

总体设计为

三期随机对照临床实验

什么是随机对照临床试验呢

随机对照临床试验

Randomized Controlled Trial

顾名思义

这种研究设计有3个特点

随机化、有对照

是实验性研究

将符合标准的研究对象采用

随机分配的方法

分别分配到实验组和对照组

接受相应的干预措施

研究者通过

施加某个干预措施

以观察一个或多个结局的效应

三期临床试验是什么呢

还有一期二期吗

有的

临床试验最大的特点在于

其明显的阶段性

目标分阶段

设计分阶段

实施分阶段

通常来说

药物临床试验根据研究目标

和内容可分为一期

二期、三期和四期临床试验

不同的试验阶段

解决不同的临床问题

对应的设计也不尽相同

三期临床试验通常是确证性研究阶段

在前期已经获得了一定的研究数据基础

在三期阶段主要解决验证性问题

通常是疗效验证

在斯德哥尔摩三研究中

借用了药物临床试验

分阶段的特点

为三期研究

在此之前已经完成了斯德哥尔摩二

和斯德哥尔摩一研究

研究结果均已公开发表

我们继续看一下这项研究

这项研究纳入的患者均为

活检确诊直肠腺癌

疾病可手术切除距肛门15厘米以内

入组患者均预计将于18家

瑞典医院行手术治疗

它的排除标准包括

排除了不可切除

远处转移

拟行局切手术

伴随严重心血管疾病或既往有

腹部、盆腔放疗史的患者

接着将符合标准的患者

按照1：1：1的比例随机分配至

试验组一短程放疗延迟手术

试验组二

长程放疗延迟手术

对照组是短程放疗

立即手术

通过电话交互

获得随机分配信息

以满足分配隐藏的要求

那么随机分组有什么好处呢

在随机对照临床试验RCT中

随机化是一项极为重要的原则

也是区别于观察性流行病学研究

最重要的特征之一

随机分组是指采用随机的方式

使得每个研究对象均有同等的机会

会被分配到试验组和对照组

而不受研究者、临床医生和

受试者好恶的影响

以平衡试验组和对照组

已知和未知的混杂因素

从而提高两组间的可比性

使研究结论更加可靠

常见的随机化分组的方法有

简单随机

区组随机

分层随机和整群随机等等

需要特别注意的是随机化

应当在患者入组之前进行

也就是事先设定好

随机入组的原则

我们刚才还提到了电话交互

获取随机分组的信息

是为了满足分配隐藏的要求

那么分配隐藏是什么呢

为什么要做分配隐藏

随机化与分配隐藏就像一对双胞胎兄弟

一般是成对出现的

为什么呢

我们假设一种场景

研究已经产生了

随机分组的顺序

但是如果研究实施人员事先知道了

全部的分组顺序

就有可能在病例入组时选择性的

去决定某个研究对象是否入组

例如某一个患者根据筛选顺序

入组为006号研究对象

由于研究者知道全部的分组序列

知道该患者将会被分配到试验组

然而研究实施者认为这

可能对试验结果不利

因此

将该患者排除

等待下一个患者

为006号研究对象

这样做会破坏随机化

引入选择偏倚

从而影响研究质量

为了避免这种情况

最好能够进行随机化分组隐藏

避免研究实施者提前知道

全部分组序列的做法

称为分配隐藏

分配隐藏这么重要

我们要怎么实现分配隐藏呢

随机分组

常见的分配隐藏方法有

信封法

电话交互随机

网络交互随机等等

我们现在常用的网络交互随机法

常常多用于大型多中心研究

方便各个中心及时获得

随机分组信息和总体管理

而信封法

常常适用于单中心小样本的临床研究

节省执行成本

我们继续看这项研究

它是一个开放标签

Open label

就是没有实施盲法

盲法是什么呢

它的作用是什么

我们假想一种场景

比如说要研究某个止痛药物

研究实施者期望患者的疼痛

能够减轻或者消失

所以在询问的时候

会不自觉的暗示研究对象

从而研究对象

也有可能为了取悦研究实施者

或者知道

这个药物是止痛药

从而有意识的反应疼痛减轻

评价临床研究结局的时候

尤其是主观评价结局的时候

均可能由于研究人员

或者研究对象的主观心理作用

造成不真实的结果

为了避免这样的偏倚

应当实施盲法

根据被盲的对象不同

常常使用的盲法可分为单盲、双盲和三盲

盲法与分配隐藏听上去都是不让参与临床研究

的人员知道分组的结果

那么它们之间有什么区别

盲法与分配隐藏的区别在于

分配隐藏是在随机化阶段进行

主要用于控制选择性纳入患者

产生的偏倚

也就是控制研究实施者

有倾向性的选择研究对象

进入试验组或者对照组

而盲法则覆盖了整个研究实施过程

它既能控制信息偏倚

也就是控制研究实施者

资料收集和数据分析者

有倾向性的获得研究结果

我们知道盲法是RCT的基本原则之一

然而并不是所有的研究

都必须采用或者均能实现

我们看在斯德哥尔摩三研究中

立即手术也和延迟手术

短程放疗和长程放疗时间上

和操作上均存在易识别的特征

没有条件实施盲法

在这种情况下只能进行开放标签试验

也就是研究对象和

研究者均知道试验组和对照组的分组情况

试验公开进行

这项研究结果从1998年10月5日

至2013年1月31日之间

共计入组840名患者

相比于短程放疗

立即手术组

短程放疗延迟手术组和长程放疗

延迟手术组的复发风险

HR分别为1.44和2.24

差异无统计学意义

因此

研究者认为短程放疗、延迟手术

和短程放疗立即手术治疗效果类似

长程放疗延迟手术和两种

短程放疗治疗方案相比效果同样类似

但延长了治疗时间

依据以上发现

研究者认为相较于传统的短程放疗

立即手术

短程放疗、延迟手术可以作为

一种有效的替代治疗方案

然而在回顾本研究的时候

我们发现设置长程放疗延迟

手术组不够合理

尽管1998年本研究开始时

针对长程放疗并无相关共识

但是2006年EORTC 22921

和FFCD 9203二项连续发表

的研究结果显示

证实了长程放疗

联合化疗的患者预后明显

优于单纯的长程放疗

从临床研究伦理学角度

本研究应于

此时及时修正方案

终止患者继续入组至

长程放疗延迟手术组

然后本研究直至

2013年才停止入组

导致长程放疗组失去了接受

更加有效治疗的机会

通过对斯德哥尔摩三研究设计分析

总结出随机对照临床试验有如下特点

通过随机化很好的控制了

已知或未知混杂因素

提高了组间可比性

可设置盲法

减少信息偏倚

是循证医学的核心和金标准

但也存在一定的局限性

一般一次只能关注一个具体问题

相对观察性研究比较昂贵

费时耗费大量人力物力

有时将受试者暴露于潜在的风险中

特别需要关注伦理考量