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同学们大家好

那么上一次课我们谈到了肿瘤的化疗药物

我们一起学习了化疗药物的发现过程

以及主要的化疗药物它的作用机制

当然化疗药物也存在了很多的不足

比如说虽然它的细胞毒性很大

但它的副作用同样也很大

所以患者和医生迫切的需要找到

作用更专一的 副作用更小的

肿瘤药物

那么这一次课我们一起来看一看

一起来学习肿瘤的靶向药物

那么肿瘤的靶向药物是怎么样发现的呢

跟这个我们

对这个人类基因的

这个研究以及一些相关基因的发现有关

另外

我们来看一看这个靶向药物

它的主要的作用机制

以及它的主要存在的问题和不足

到了1953年我们

人类就发现了DNA的双螺旋结构

这样遗传的秘密就被揭开了

科学家们很快就意识到

正常细胞之所以会变成癌细胞

那么原因就在于

这个细胞里正常细胞里面的基因发生了变化

在1970年

第一种致癌基因

也就是H-ras基因被发现了

这也是这个人们发现

一旦这个基因被激活

就会让正常的细胞分裂失去控制

那么它也就变成了癌细胞

那么到了1984年

人们又发现了另外一种基因

也就是我们说的肿瘤抑制基因P16

这个P16

它和致癌基因刚好相反

那么它的作用是抑制肿瘤细胞的生长

所以一旦它被抑制以后

那么癌细胞就会开始疯长

那么癌症就会出现了

那么以后陆陆续续

到现在为止又发现了很多的

癌基因和抑癌基因

那么到现在为止

科学家已经发现了将近五百个左右的

致癌基因

以及将近九百个左右的抑癌基因

大家都知道人类基因组大约有2.1万个基因

也就是说大约有6%的人类基因

和癌症有关系

这个比例我们看起来确实是有点大

那么原因在于什么呢

绝大多数的这些癌症基因

本身是一个“正常”基因

它们的职责本身就是刺激和调控

细胞的分裂和生长

这也是有机体最重要的生理功能之一

也就是我们说的一个生命

具有“生命力”就体现在这个地方

但是

细胞分裂同时也是一个耗费能量的过程

细胞分裂同时也是一个耗费能量的过程

假如说我们这个细胞分裂经常出错的话

就会浪费非常宝贵的能量和资源

这就是为什么有机体

会进化出那么多的基因负责

刺激细胞的分裂和生长

同时又进化出更多的基因

来专门负责监控细胞生长的原因

那么这些负责监控细胞生长的基因

从某种意义上来说

比前者就更加重要

刚才我们谈到

找到了致癌基因和抑癌基因

就实际上就相当于找到了

肿瘤细胞和健康细胞之间的不同的地方

换句话说

科学家们终于找到了左耳和右耳之间的区别

可以对症下药

开发出只针对癌细胞

同时又不会

伤害健康细胞的所谓抗癌的靶向药物

所以这样我们就进入到

这个抗癌的第二阶段

也就是到了1998年

美国FDA批准了基因泰克公司

研制的赫赛汀

也就是我们说的曲妥珠单抗

这样就拉开了我们

肿瘤治疗的第二个阶段序幕

这一类药物当中比较有名的靶向药物

除了赫赛汀以外

还有诺华的格列卫

阿斯利康的易瑞沙等等

它们全都是各个领域的明星级的药物

它们都大大延长了很多的

晚期肿瘤患者的生命

靶向药物的出现改变了

肿瘤研究的一个范式

靶向药物的出现

那么原来

肿瘤的分类都是以

原发的组织或者器官为命名的

比如说肺癌 乳腺癌

就是这样一类命名方法

但是新的靶向药物要求医生按照

肿瘤的基因型来进行分类

某一种药物它只负责杀死

某一类基因型的癌细胞

比如说赫赛汀

虽然名义上它是被称为治疗乳腺癌的药物

但是

它只能用来治疗HER-2阳性的乳腺癌的患者

那么医生在开药之前

必须要先确定患者的乳腺癌是由于

HER-2基因过度表达

还是由于其他的原因

否则是无效的

也就是说

胜也萧何败也萧何

靶向药物的优点就在于

作用位点非常的专一

它只对癌细胞有杀伤作用

医生可以大剂量的给药

不用过分担心它的副作用

但是也正是因为作用位点的非常的专一

那么导致靶向药物的适应症范围

适应对象非常的窄

也就是说我们制药厂

辛辛苦苦的把一种靶向药物开发出来以后

又花了很多钱申请上市

但却只能用于很少的一类病人

所以靶向药物的价格大都极为昂贵

给医保带来很大的压力

这还不是最关键的

最关键的是什么呢

由于靶向药物作用位点的专一性

那么癌细胞只要在靶子的

位置上稍微差一点点的话

这样就可以躲过靶向药物的攻击

可以继续为非作歹

当然事实上这一点

在临床上已经由很多的病例

已经有充分的反应出来了

所以目前市面上大多数的

癌症的靶向药物通常在用药一段时间以后

疗效就会出现明显的下降

原因就在于

癌细胞已经对它产生了耐药性

当然理论上病人可以

换另外一种靶向药继续治疗

但是这等于增加了他治疗的

病人治疗的这个经济负担

那么对一些经济不够宽裕的病人

那只好放弃治疗

那么什么是靶向治疗呢

我们一起来看一看

那么我们说所谓靶向治疗

实际上就是针对

可能导致细胞癌变的环节

比如说细胞信号通路

原癌基因 抑癌基因 细胞因子

以及它的受体

抗肿瘤血管形成 自杀基因等等

从而从分子水平上来逆转这种

恶性生物学行为

从而抑制肿瘤细胞的生长

甚至可以使其完全消退

这是一种全新的生物治疗的模式

而且也是我们近些年来肿瘤

治疗的最重要的进展之一

那么狭义上来讲

肿瘤的靶向治疗

它是利用具有一定特异性的载体

把药物或是其他杀伤肿瘤细胞的活性物质

选择性地运送到肿瘤的这个部位

然后把治疗作用

或是药物的效应尽量限定在

特定的细胞 靶细胞

也就是我们说的肿瘤细胞上面

组织器官 器官里面

而不影响正常的细胞

组织器官的功能

从而提高疗效 减少毒副作用的一种方法

那么我们说

靶向药物它和传统的细胞毒药物相比较

它有很多的

很多的不同的特点

你比如说靶向药物

它的靶向性是高度特异性的

高度选择性

是有高度亲和性

但细胞毒药物它的靶向性非常差

它不能够区分肿瘤细胞和正常细胞

那么靶向药物它的非细胞毒性

它副反应比较轻

而细胞毒性的这个药物

细胞毒性非常大

副反应比较重

靶向药物它的疗效/毒性比非常高

而细胞毒药物它的疗效/毒性比非常的低

另外从这个个性化程度来讲

当然靶向药物个性化程度要更高一些

细胞毒药物很难实现个性化的治疗

另外靶向药物有一些还可以对

肿瘤细胞起到调节或者稳定的作用

而细胞毒药物

它仅仅是有杀伤作用

甚至会产生这个只有杀伤

或者是抑制作用

抑制作用

很难有出现调节作用

这两者它们

两者之间的区别很大

那么一些比较典型的靶向药物

我们来一起来看一看

主要的靶向药物有这样几种

第一个就是曲妥珠单抗

就是赫赛汀

第二个就是西妥昔单抗

我们上市名叫爱必妥

第三个就是贝伐单抗

也就是我们这个商品名叫做Avastin

第四种就是格列卫

格列卫

我们来看一看

第一种曲妥珠单抗

是非常有名的一种

它是治疗这个乳腺癌的

一种这个靶向药物

它是专门针对HER-2

原癌基因的这样一种单克隆抗体

它能够特异地作用于HER-2受体

过度表达的乳腺癌细胞

1998年9月

美国FDA批临床应用

它也是这个

主要是针对这个HER-2阳性的

转移性的这个乳腺癌的患者

那么它如果是和紫杉醇联用

可以作为HER-2过度表达

或是不适合采取其他的药物治疗的

晚期乳腺癌的一线治疗方案

治疗方案

那么单药

单独的这种药物可以作为这个

其他的一些治疗失败的晚期乳腺癌的

这种三线的治疗方案

那么第二种就是西妥昔单抗

就是商品名叫做爱必妥

那么它主要是针对

表皮生长因子受体

这样一种酪氨酸激酶抑制剂

那么它也是一种这个IgG1的这个

单克隆抗体

当它抑制了这个

发挥酪氨酸激酶抑制作用以后

它就可以阻断

阻断细胞内部的这个信号转导

的这样一个过程

从而抑制癌细胞的增殖

同时可以诱导这个癌细胞的凋亡

减少这个金属基质蛋白酶

和血管内皮细胞的生长因子的产生

从而达到一个

这个抑制总的细胞生长的作用

那么在临床上

一般它主要是

对与这个伊立替康为基础的化疗方案耐药的

转移性直肠癌的治疗

应用得比较多

当然它的副作用也有一些

比如说

它一般容易出现一些这个比如说

痤疮样的皮疹、疲劳、腹泻

恶心呕吐、腹痛、发热、便秘等等

主要是消化道的一些副作用

贝伐单抗

也就是我们常说的这个Avstin

那么它主要是

血管内皮生长因子的抑剂制

那么它特异性的结合

血管内皮生长因子以后

就可以使血管内皮生长因子不能发挥

促进血管内皮细胞增殖

以及肿瘤的新生血管的这样一个作用

那么它可以阻断实体瘤

它的这个血液、氧气

以及其他的营养物质供应

这样可以抑制肿瘤的生长

那么临床上

2004年2月FDA批准的

这个是一个第一个

血管生长的这样一个抑制剂

主要是用于这个一线

治疗这个晚期的结直肠癌

当然它的副作用也有一些

比如说有高血压、出血等等

这样一些情况

极少数情况会出现这个胃穿孔

这样一些副作用

那么格列卫就是一个很有名的

这个靶向药物

它是一个小分子的化合物

它主要是抑制这个酪氨酸激酶第571号

信号传导这样一个抑制剂

那么临床上

主要是用于这个慢性的粒细胞白血病

慢性粒细胞白血病

当然不良反应也比较多

比如说有大约50%-60%的患者可能出现

这个恶心 呕吐

腹泻 腹痛这样一些症状

还有一些不良反应可能有

像乏力 肌肉疼痛 肌肉痉挛

皮肤红斑等等

那么这个肿瘤的靶向治疗

实际上是肿瘤治疗的第二个阶段

第二个阶段

那么

我们说分子靶向治疗

现在人们

人们一般是把它和

把它和这个肿瘤的发生 防治密切相关

那么这些基因

那么这些基因就是为靶向治疗药物的发现

提供了一些新的靶标

新的靶标

也是肿瘤分子靶向治疗

今后发展的一个源泉

那么我们说分子的靶向治疗

其前景非常乐观

但是我们还期待着

研发出更好更有效的靶向治疗的一些新药