当前课程知识点：肿瘤生物学概论 > 第八讲：原癌基因与抑癌基因 > 1. 癌基因 > Video
大家好 我叫王栋
来自清华大学医学院
今天由我来给大家介绍癌基因相关知识
癌基因英文名字叫oncogene
肿瘤从表象上看
就是细胞不受控制的持续分裂
就像这个图所示的一样
如果细胞不受控制的分裂
它导致的后果
就会让这个细胞群体持续长大
并形成最终的肿瘤组织
如果将一个细胞的分裂速度
比喻成一辆汽车的行驶速度的话
那么癌基因就像是这辆汽车的油门
而且这个油门是不会停下来
一直在踩的油门
这样就导致这辆车不停地
持续地甚至疯狂地行驶
最终就会导致癌症的发生
那么癌基因的定义是指癌基因是指其编码的产物
与细胞的肿瘤性转化有关的基因
那么这种基因以显性的方式起作用
对细胞生长起促进作用
并促进细胞恶性转化
那么癌基因是如何被发现的呢
实际上最早的癌基因
是从病毒里边发现的
在这里病毒里边的癌基因
就叫病毒癌基因
病毒癌基因是指存在于
病毒基因组中
能使靶细胞发生恶性转化的基因
但是病毒癌基因它不编码
病毒结构成分对病毒复制也没有作用
但是当这个基因受到外界的条件激活时
可以诱导肿瘤的发生
即是可以诱导病毒的宿主细胞
我们的人细胞发生癌变
病毒癌基因最早是有美国的
洛克菲勒大学的一名叫Rous的教授
从鸡身上分离出的一种病毒
叫罗氏肉瘤病毒中发现的
那么因为这个贡献
Rous获得1966年的诺贝尔奖
右边这幅图里边的这只鸡
据说就是Rous教授分离出
罗氏肉瘤病毒的那只鸡
当时大家都很好奇
病毒癌基因虽然在病毒体内
但是它对病毒本身没有任何的生物功能
那么它是哪里来的呢
它为什么出现在病毒身上呢
这个谜团被美国加州大学
旧金山分校的两个科学家解开
他们一个叫Bishop
一个叫Varmus
他们发现病毒癌基因实际上
它是最早来自其宿主细胞内的基因
那么宿主细胞内的这个基因
大家就把它命名叫细胞癌基因
细胞癌基因也叫原癌基因
它是指细胞内广泛存在的一类基因
其表达产物是控制细胞生长 分化
和信息传递的正常组分
但是在某些条件下
如病毒感染 化学致癌物
或辐射作用等
原癌基因在数量 结构
或者位置发生异常时
可转变为具有功能的癌基因
诱导细胞发生癌变
由于这个巨大贡献
Bishop和Varmus
两人获得1989年的诺贝尔生理医学奖
那么右边这幅图主要是简单介绍一下
病毒是如何从起宿主细胞中获得癌基因的
基本上是说是通过基因融合的方式
病毒把一段含有细胞癌基因的
宿主DNA克隆到自己的的基因组中
就把细胞癌基因变成了病毒癌基因
从而使这个病毒就具有了致癌的作用
那么癌基因又是怎样被激活的呢
从正常的原癌基因转变为
具有使细胞转化功能的癌基因
这个过程就叫做原癌基因的活化
那么细胞癌基因活化的机制主要有四个
第一种是突变引起蛋白结构与功能的变化
第二种是基因扩增导致基因的拷贝数增加
第三种是染色体易位使癌基因转录水平升高
或使其表达蛋白结构异常
病毒基因插入诱导癌基因的转录水平升高
这是第四个
我们下面呢
分别稍微详细一点的解释一下每一种
第一种方式
就是突变引起蛋白结构与功能的变化
那么这个图里面所示的这个基因呢
叫Ras
Ras基因是一个非常重要的癌基因
广泛存在多种肿瘤中
大家在寻找其致癌机理的时候
就发现实际上
它们只有一个DNA碱基的突变
这个突变呢
即把这个基因编码的一个甘氨酸
变成了缬氨酸
只有这么一个碱基的变化
一个氨基酸的变化
就会导致这个蛋白的功能
发生巨大的变化
那么最终把一个正常的原癌基因
变成了一个能够导致细胞转化的
具有致癌作用的癌基因
第二种方式
是基因扩增导致基因拷贝数增加
这种基因扩增就相当于
这个基因被过度激活
从而导致它所编码的蛋白质含量的细胞升高
最终导致肿瘤的发生
那么这幅图展示的
是一个非常常见的癌基因
这个癌基因名字叫HER2
这个基因在很多乳腺癌病人中
都有过度表达的情况
第三种方式
是染色体易位使癌基因转录水平升高
或者使其表达蛋白结构异常
那么这种方式呢
有可能使癌基因的表达量升高
或者改变它的蛋白结构从而改变了它的功能
从而使这个
把原癌基因就变成了癌基因
从而导致肿瘤的发生
那么这张图里边所展示
这个基因名字叫BCR-ABL
BCR-ABL就是非常有名的
基因融合的例子之一
第四种方式是病毒基因的插入
诱导癌基因转录水平升高
像这个图所示的
这个基因叫c-myc基因
那么如果病毒基因
恰好插入到宿主细胞的时候
恰好插入到c-myc基因的前面
或其它的一些癌基因的前面
由于这个病毒基因的启动子
具有很强的启动表达的能力
这样的话就不仅仅导致病毒基因
在宿主内被过度活化
也会导致紧挨着病毒基因的
这个细胞内的原癌基因的表达量大增
从而使这个基因过度激活
并最终导致肿瘤的发生
这是第四种方式
那么通过科学研究发现的
这些癌基因对临床治疗有用吗
这个目前来看结论是非常有用的
比如说治疗乳腺癌的明星药物赫赛汀
我们前面提过
HER2是在乳腺癌里边
非常常见的一个癌基因
很多病人是因为这个基因的过度活化
和过度表达导致乳腺癌发生
而赫赛汀这个药物是一个大分子药物
是一个抗体
它的功能就能够直接结合到HER2的蛋白上
从而封闭这个蛋白
抑制HER2这个蛋白的功能
从而达到治疗癌症的目的
目前这个药的销售额每年都在几十亿美元
已经让全世界很多的女性乳腺癌患者受益
那么这个例子也是从科学从基础研究
到临床治疗临床应用的一个典范
那么这个药是如何被研制出来的呢
HER2这个癌基因最早在1982年
由美国MIT的Weinberg教授发现的
当时只是发现这个基因具有致癌的功能
那么几年以后美国加州大学
洛杉矶分校的Slamon教授
跟美国一个非常大的制药公司
叫GeneTech
跟GeneTech的这个Ullrich博士
一起尝试当中研发一个药物
能够抑制这个HER2蛋白的功能
终于研发出这个抗体
然后在1998年获得美国FDA的上市批准
该药的研发过程是非常曲折的
这个过程被好莱坞拍成了电影
名字叫做Living Proof
非常有意思
也鼓励大家有时间去看一下
好的 我们今天就讲到这里
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