当前课程知识点：肿瘤生物学概论 > 第九讲：细胞增殖与肿瘤生长 > 2. 细胞周期与肿瘤 > Video
同学们好
本节我们介绍细胞周期与肿瘤
细胞增殖是细胞生命活动的重要特征之一
是个体生长发育的基础
是生物体世代延续的保证
上一节我们提到过
肿瘤细胞与正常细胞增殖
最主要的区别在于
是否受机体的调控
是否能无限地生长
那么常见的影响肿瘤生长过程的
调控机制有哪些
我们考虑到与细胞周期的调控机制
细胞凋亡的调控机制
生长因子与生长因子的受体
肿瘤血管形成等等
很多的因素都会影响到肿瘤生长过程的调控
生长因子与生长的因子的受体
与癌基因有密切的关系
在以往的章节中我们有提过
细胞凋亡
我们也在凋亡与肿瘤的章节中有讲过
在本节中我们将主要介绍细胞周期与肿瘤
另外还有肿瘤血管形成对于肿瘤形成的影响
首先我们来讲细胞周期
细胞周期是细胞生命活动的基本过程
是指从细胞分裂结束开始
到下一次细胞分裂 结束为止的过程
细胞周期主要有两个事件
DNA合成和细胞分裂
在这一过程中
细胞的遗传物质DNA经过复制
平均分配到两个子细胞中
细胞周期主要分为间期和有丝分裂期两个时相
间期又分为DNA合成前期
即G1期
合成期 S期
和合成后期G2期
有丝分裂期又分为前期
中期 后期及末期
在前期主要是染色体凝集
中心粒移向两极 核仁解体
核膜消失
在中期 纺锤体形成染色体排列于期间
到了后期姐妹染色体分开并移向两极
到了末期 子核形成 细胞分裂
2001年Leland Hartwell
Paul nurse和Tim hunt
因成功地揭示了细胞周期分子机制
而共同获得第一百届诺贝尔生理学及医学奖
标志着细胞周期的研究已获得全世界的认同
为细胞周期与肿瘤的研究奠定了基础
细胞周期主要受以下的三个因素调控
周期蛋白cyclins
它是一类呈细胞周期特异性
或是一类呈细胞周期特异性或时相性表达
累积或分解的蛋白质
它与周期素依赖性激酶
共同影响细胞周期的运行
第二个因素
细胞周期蛋白依赖性激酶
CDK cyclin-dependent kinase
它主要是在细胞周期调控中
起作用的蛋白激酶
在细胞周期内特定的时间激活
通过相对应的底物磷酸化
驱使细胞完成细胞周期
第三种
是细胞周期依赖性蛋白激酶的抑制物
CKIs cyclin-dependent kinase inhibitor
顾名思义它主要是蛋白激酶的抑制物
在这三个调控因素中
CDK是细胞周期调控的核心
主导周期的启动 进行和结束
Cyclin周期蛋白对CDK有正性调节作用
CKI则起负性调节作用
每种周期蛋白能结合至少一种CDK
每种cyclin会负责其中特定的一部分
相继发挥相应的作用
周期蛋白CDK的异常表达
或者是CDK抑制因子的缺失等等
都将使细胞周期发生紊乱
细胞增殖失控
最终发生癌变
CDK和周期蛋白复合物
通过使关键的靶蛋白磷酸化
促使细胞进入分裂周期
每一种周期蛋白至少结合一种CDK
发挥作用后其表达水平下降
然后另一种周期蛋白继续维持细胞的周期
本表列出了一些主要的CDK
与cyclin的结合
并列出了两者作用的时间及其作用的特点
比如说cyclinA和CDK1的复合物
主要是在G2期发生作用
其特点是促进G2期向M期的转化
细胞周期调控中检测点发挥着重要的作用
检测点是指细胞周期中
一套保证DNA复制
和染色体分配质量的检查机制
它是一类负反馈的调节机制
当细胞周期进程中出现异常事件
如DNA损伤或者DNA复制受阻时
这类调解机制就被激活
可以及时的中断细胞周期的运行
待细胞修复或者障碍排除之后
细胞周期可以恢复正常的运转
细胞周期调控检测点的作用
主要是构成了DNA修复的完整原件
通过延缓细胞周期的进展
为DNA复制前的修复基因组的复制
有丝分裂及基因组的分离
提供更多的时间
检测点功能的丢失或减弱
可以降低DNA复制效率
增加和诱导基因突变及染色体畸形的发生
在某些遗传性癌症和细胞转化的早期
已经观察到检测点调控缺失
后者可能导致遗传失稳态
促使向新生物的转化
根据在细胞周期中的时间顺序
细胞周期调控检测点
主要分为以下几类
G期检测点
在酵母中它又称start点
在哺乳动物中
又称restriction point限制点
就是我们俗称的R点
该检验点它控制细胞
由G1期进入DNA合成期
主要检验DNA是否损伤
细胞外的环境是否适宜
细胞的体积是否足够大
S期的检验点
主要是检验DNA复制是否完成
G2期的检验点
是决定细胞一分为二的控制点
主要是检验DNA复制的情况
DNA是否损伤
细胞体积是否足够大
纺锤体检验点
它是检验着丝点与纺锤体的正确连接
检测点的功能
主要是通过探测损伤
制动这个周期的过程
DNA修复等
最终决定细胞的命运是死亡分化
还是恢复分裂
细胞周期通过细胞周期检测点
以保证细胞复制的忠实性
下面我们来介绍细胞周期调控的机制
这里主要包括
细胞周期的驱动机制和监控机制
所谓细胞周期的驱动机制
是指细胞周期能否启动
进行细胞增殖
主要的调控点
在G1期 即限制点”R点
它决定细胞是否通过G1期进入合成期
人类细胞是否能够通过R点进入细胞周期
主要受生长因子调控
只要有相应的生长因子
细胞就能通过R点依次完成
G1 S G2和M期
如果在G1期缺乏生长因子
细胞周期运行将停止在R点
细胞进入G0期 即静止期
细胞周期通过细胞内固有的监控机制检测点
以保证细胞复制的忠实性
监控机制主要是包括DNA损伤的检测点
和时相次序检测点
在DNA损伤检测点主要以G1期检测点为主
通过P53途径来监控
那么在G2期的检测点
主要是通过Cdc25途径来监控
时相次序检测点
主要是起保护DNA复制
和染色体分配的轮流完成的作用
包括两个调控过程
S期启动的调控
主要控制DNA的复制
还有有丝分裂后期的调控
该图展示了细胞周期
在不同检测点的调控通路
比如像P53cd Cdc25调控通路
还有纺锤体组装的检测点
和染色体分离的检测点
每个部位每个时期都会有不同的调控通路
下面我们来说说肿瘤和细胞周期的关系
肿瘤的发生发展都汇集到一个共同的环节
那就是细胞周期机制的破坏
我们说肿瘤是一类细胞周期的疾病
因为所有的癌基因抑癌基因的功能效应
都与细胞周期机制的调控有关
许多的癌基因抑癌基因
直接参与细胞周期的调控
或者它本身就是细胞周期的一种调控成分
癌基因抑癌基因的突变
会导致细胞周期的失控
包括周期的启动运行和终止的异常
使细胞获得增殖过多凋亡过少
为主要形式的失控性生长特征
在肿瘤细胞中它的调控机制被破坏
那么主要展现为以下两个方面
细胞周期驱动机制的破坏
它主要是细胞周期检测点功能减弱
突变基因累积
驱动机制被破坏
进而导致细胞失控性生长
第二个是细胞周期监控机制的破坏
那么在这里检测点的任何一个部分出了问题
都会造成细胞遗传的不稳定性
如ATM基因突变
就不能够发现DNA损伤
P53突变
它发现了DNA损伤之后
它不能够及时的阻止细胞周期
如果是MLH1突变就会影响
DNA修复错配修复
如果是BCL2的突变就会影响到
细胞下一步的决定的错误
所有这些检验点的突变
如果是DNA监控机制的破坏
就会导致染色体重排
基因缺失 扩增 易位等问题的出现
如果是纺锤体监控机制的破坏
则导致有丝分裂过程中染色体不能分开
子代细胞中染色体丢失
或者是增加会出现异倍体
这些过程都会导致细胞的异常分裂
染色体遗传不稳定性的出现
细胞失控性的生长
细胞异常的分裂
以上就会导致肿瘤的发生
以上我们介绍了细胞周期与肿瘤发生的关系
谢谢同学们
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