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那么细胞在发生过度的DNA损伤
或者是其他营养缺失的时候
会发生死亡
那么这些死亡其实是有各种各样的形式的
我们首先说的最主要的一种形式呢
是细胞凋亡
英文呢叫apoptosis
也叫做细胞程序性死亡
通常呢是通过P53通路激活的
当然它有可能是通过
直接激活更下游的信号分子
比如P53下游的Bax Bid等基因
所导致的
另外一种凋亡呢
我们把它叫做失巢凋亡
英文叫anoikis
它是特殊的细胞凋亡的形式
是因为细胞缺失了和细胞外基质的
相互作用所导致的
还有一种细胞死亡的形式呢
是细胞组织的坏死
这是通常由于细胞缺乏营养或者氧气时
所发生的大面积的或者是大规模的细胞
或组织死亡的过程
并且呢这些过程中可产生炎症的反应
与细胞凋亡的程序呢
其实是有着明显的区别的
那么细胞在真正发生凋亡的时候
它会表现出什么样的形式呢
这张图里总结了各种各样不同的状况
图A里面你能够看到的呢
是细胞表面会形成大量的膨胀性的泡状物
这表明呢细胞正在发生的凋亡
那么图B里面是进行了DNA的染色
你能够看到染色体会发生非常严重的压缩
细胞核变小
也表明细胞发生了细胞凋亡
此外呢在细胞凋亡之中呢
DNA会发生切割
于是呢你能够看到
在图C里有一条一条的DNA的条带
而如果细胞没有发生DNA切割的时候
也就是它没有发生细胞凋亡的时候
这个DNA条带其实是非常大的
基本上你看不到它在下面会有其他的条带
在D里面呢其实是看到
它的高尔基体产生了破碎
同时呢在红色的染料呢
染的是另外一个凋亡的mark
就是叫PARP这个蛋白
那么在E这张图里面
表现出来的是细胞凋亡的时候
它的组蛋白叫H2B的第14位丝氨酸
会发生磷酸化
能看到会大量的细胞会染上这种颜色
那么在F这个过程里面表现出来的是呢
当细胞发生凋亡的时候
周围的巨噬细胞会过来
并识别这些凋亡细胞
最终把这些凋亡细胞
吞噬进自己的细胞胞内
在细胞凋亡的过程中呢
其实是有一个关键的步骤
也就是细胞色素C
从线粒体释放到细胞质的过程
在这张图里你能够看到呢
红色的部分呢是细胞核
而绿色的部分呢是细胞色素C
在正常的细胞之中呢
细胞色素C是存储在线粒体之中的
因而呢它并不是均一的分布在细胞质中
但是呢随着细胞凋亡的进程
这些细胞色素C呢
会逐渐从线粒体中慢慢的被释放出来
均一性的弥漫在整个的细胞质中
并最终呢你也能在细胞核中
都能看到细胞色素C的存在
而控制这个细胞色素C出线粒体的过程呢
是由一个蛋白家族
叫Bcl2蛋白家族所控制的
这张图里面就是显示了
这个家族的成员
这个家族成员呢又可以分为两大类
第一类呢是促进细胞存活的蛋白
包括像Bcl2 Bcl-Xl和Mcl等其他的蛋白
那么还有另外一类呢
是促进细胞凋亡的蛋白
这些包括Bax Bid和Puma等蛋白
而这些蛋白都有一个或者是多个的
BH1 BH2和BH3结构域
并且都有一个跨膜区域
这些蛋白其实都是存在于线粒体的膜上面
形成复合物的孔状结构
从而能够决定细胞色素C
是否被释放到细胞质之中
在这张图里其实就显示出了
这些上面的一些孔状的复合物是怎样形成的
当我们用STA 是一个PKC的抑制剂
来处理细胞的时候呢
细胞其实是会发生凋亡
线粒体之中表面呢
就会积累出大量的
BCL家族所形成的膜孔结构
从而促进细胞色素C
释放到细胞质之中
并且帮助细胞进行细胞凋亡的过程
那如果我们把这些BCL家族蛋白
进行小鼠的体内敲除
会有什么样的结果呢
这张图就给你解释了一下
会有什么样的后果
如果我们把BCL2敲除掉
那BCL呢是促进细胞存活的基因
当它被敲除之后呢
会导致大规模的肾细胞的死亡
如果同时敲除另外一个家族成员叫Bim
它是促进细胞凋亡的基因之后呢
这些肾细胞则不会发生凋亡
这就说明了BCL2家族有两类蛋白
一类能够促进细胞凋亡
一类能够帮助细胞进行存活
那么细胞凋亡通路呢
其实还有一些其他的作用因子
我们看到的呢是细胞色素C
和Apaf-1蛋白结合
形成一个七个aApaf-1
和七个细胞色素C
形成的中心对称的轮状结构
结构中心呢是一个蛋白叫Caspase
其实是Caspase9
形成这个复合物
我们把它叫做凋亡小体
它会进一步切割下游的蛋白
并且启始细胞的凋亡过程
除此之外死亡信号呢
也可以是从细胞外所接收到的
在这里呢我们就要说
死亡受体信号
其实是通过另外一个叫
Caspase8和Caspase10
这两个细胞凋亡通路进行激活的
当细胞外的一些凋亡信号
接触到细胞表面的死亡受体之后呢
它会相互结合
并且通过一个叫死亡受体复合物的复合物
来激活它的下游蛋白
并进一步切割下游其他的蛋白
导致细胞的凋亡
这幅图总结了凋亡通路的相关因子
红色标记的呢
其实是癌症细胞中
通过上调这些基因的表达
促进细胞的存活
而蓝色的基因呢
则是在细胞中发生下调
从而抑制细胞凋亡的信号通路
科研人员正尝试的通过抑制高表达基因的功能
来达到治疗癌症的效果
希望未来呢
能够有药物通过临床的批准
在病人身上得到应用
我们稍微总结一下
在这个章节里
我们说了P53蛋白的发现过程
其实它是一个SV40相互作用的蛋白
并且通过它的相互作用和免疫沉淀的方法
最终找到了这个蛋白
那么P53蛋白的功能呢
它其实是一个抑制癌症生长的基因
叫抑癌基因
并且呢在癌症之中可能是最广泛突变的一个基因
那么P53蛋白表达调控上
是怎样形成的呢
它主要是通过DNA损伤所诱导
能够高表达P53
并且呢MDM2和P53
有一个负反馈的机制
此外呢我们还说到了
细胞凋亡的机制
我们说到线粒体内
有细胞色素C
以及线粒体膜上的BCL蛋白家族
控制整个凋亡发生的过程
好 这个章节的内容我们就说到这里
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