当前课程知识点：肿瘤生物学概论 > 第八讲：原癌基因与抑癌基因 > 2. 抑癌基因 > Video
大家好 我是王栋
今天由我来给大家继续介绍
抑癌基因相关知识
上节课我们提到
如果将一个细胞的分裂速度
比喻成一辆汽车的行驶速度的话
癌基因就像是这辆汽车的油门
那么抑癌基因则是汽车的刹车
抑癌基因是指存在于正常细胞内
可抑制细胞增殖的一类基因
它在控制细胞生长
增殖及分化过程中
起着重要的负调节作用
它可以与原癌基因相互制约
维持正负调节信号的相对稳定
当这类基因在发生突变 缺失而失活时
就可能会引起细胞恶性转化
而导致肿瘤的发生
那么抑癌基因是如何被发现的呢
实际上 利用细胞融合实验中
人们发现当正常细胞与病毒侵染
所导致的肿瘤细胞融合后
融合细胞表现出肿瘤细胞的特点
但当正常细胞与其他类型的肿瘤细胞
比如说不是由病毒侵染
所导致的肿瘤细胞 融合后
融合细胞并不表现出肿瘤细胞的特点
这一实验表明
肿瘤表型为隐性
而大部分肿瘤细胞都具有隐性遗传的特点
儿童视网膜母细胞瘤
是一类典型的隐性遗传肿瘤
它是一种罕见的儿童眼部肿瘤
发病年龄主要集中在8岁以前
这种疾病有两种分型
一种是单侧视网膜母细胞瘤
表现为一只眼睛有肿瘤
且只有一个肿瘤病灶
这种表型通常为非家族性发病
治疗后预后较好
而另一种分型为双侧视网膜母细胞瘤
即两只眼均有肿瘤
且有多个肿瘤病灶
这种表型多为家族性发病
相对预后较差
这是一幅儿童视网膜母细胞瘤
家族遗传图谱
绿色代表发病的家族成员
从这幅遗传图谱中我们不难看出
一方正常和一方患病的父母
后代约有一半的孩子也将患有该病
幸运的是1986年
美国科学家Friend和Weinberg等人
发现了儿童视网膜
母细胞瘤中的抑癌基因Rb
并将其克隆出来
Rb是retinoblastoma的英文缩写
即视网膜母细胞瘤的英文名字的缩写
Rb基因是第一个被克隆的抑癌基因
人们用逆转录病毒感染的方法
将正常Rb基因导入视网膜
母细胞瘤 膀胱癌 肺癌等癌细胞株中
结果Rb基因都可不同程度地
抑制这些癌细胞的生长
后来人们发现
Rb基因编码的蛋白
在细胞周期调控中发挥重要作用
主要是通过跟细胞内的一个叫做
E2F的转录因子家族结合
抑制这些转录因子的功能
从而抑制这些转录因子
对细胞周期的正调控作用
达到抑制细胞分裂的目的
一旦Rb基因失活
细胞分裂的刹车就基本上没有了
一个正常细胞就会不停的分裂
进而转化成了肿瘤细胞
那么抑癌基因又是怎么样失活的呢
抑癌基因失活的方式主要有四种
第一个是突变导致蛋白功能失活
第二 基因缺失
第三 表观遗传修饰异常
第四 杂合性缺失
我们先给大家介绍第一种
第一种就是指是突变
导致抑癌基因蛋白功能的失活
APC基因是一个非常重要的抑癌基因
1986年APC基因首次
在一位患有直肠肿瘤及智力缺陷的
Gardner综合征的患者染色体上发现
它是一个很大的基因
共编码2843个氨基酸
后来发现在高达80%的肠癌病人中
APC基因都有不同程度的突变
Apc基因抑癌的主要作用方式
是通过抑制Wnt信号通路
进而抑制细胞增殖
APC蛋白可以与Wnt信号通路中的
β连环蛋白形成复合物
导致β连环蛋白降解
那么如果APC基因由于突变
导致其编码蛋白失活的话
未被及时降解的剩余过多的β连环蛋白
就会在细胞核内聚集
进而促进多个基因的表达
其中也包含一些癌基因如c-myc
进而导致细胞分裂速度加快
变成癌细胞
那么第二种方式呢 基因缺失
也是导致抑癌基因失活的主要方式之一
CDKN2A也被称作
细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂2A
它在许多组织和细胞类型中普遍表达
该基因所编码的蛋白质
都是通过抑制细胞周期进行
而达到抑癌的目的
那么该基因的体细胞突变
在大多数人类癌症中很常见
见如图所示
深蓝色部分为染色体上缺失的DNA
大家可以看到在很多肿瘤细胞中
CDKN2A基因所在的染色体部位
往往被缺失
有人估计这个基因是继p53以后
癌症中第二常见的失活基因
第三种方式是表观遗传修饰异常
DNA甲基化
是基因表达调控的一种方式
是研究较多的一种表观遗传学调控机制
抑癌基因启动子高甲基化
可以抑制抑癌基因的表达
最后导致肿瘤发生
这个图展示的是一个抑癌基因
叫做RASSF1A
它的DNA甲基化情况
蓝色圆点代表甲基化DNA区域
空心圆点
代表没有甲基化的DNA区域
大家可以看到在肿瘤组织中
该基因启动子附近的DNA甲基化程度
远远高于癌旁组织或者正常组织
这是肿瘤和正常组织的染色照片
其中蓝色反映了DNA甲基化程度
从这个图片中也可以清楚的看到
随着肿瘤恶性程度的增高
其DNA甲基化程度也随之增高
在表观遗传修饰异常的情况当中
除了DNA甲基化异常以外
组蛋白修饰的改变
也会导致抑癌基因的失活
如图所示
即为组蛋白少乙酰化导致抑癌基因失活
至于第四种方式
杂合性缺失导致的抑癌基因失活
就留给同学们课后自行学习
那么抑癌基因讲了这么多
我们知道了它在癌症的发生发展中
起着重要的作用
那对抑癌基因的基础研究
是否对肿瘤的临床治疗也有帮助呢
研究人员根据抑癌基因失活机制
设计了针对性的靶向抑癌基因的药物
例如盐酸吉西他滨
它是一种DNA甲基转移酶抑制剂
临床效果非常好
这种药物适用于治疗不能手术的晚期
或转移性胰腺癌及治疗局部进展性
或转移性非小细胞肺癌等实体肿瘤
西达苯胺片
它是一种组蛋白去乙酰化酶的抑制剂
这个酶也叫HDAC
适用于复发或难治的
外周T细胞淋巴瘤患者
值得注意的是
西达苯胺片是由鲁先平博士领导的
深圳微芯公司独立研发
具有自主知识产权的原创新药
是我国科学家在抗癌药物研发中的标志性成果
这些抗癌药物的成功研发
也充分说明基础研究是药物研发的扎实基础
没有基础研究基本上就没有临床药物
好的 这节课就介绍到这里
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