当前课程知识点：临床研究方法学导论 > 第九章 临床研究结果解读 > 第九章 章节讨论 > 2.4临床试验人群选择的微创新
同学们 大家好
这节我们将集中分析案例
讨论人群选择的微创新
在上一章选题思路的部分
我们曾讲到提出临床研究问题的
微创新思路
研究者可以借鉴已有的研究成果
进PICO上些许的创新
便可以做出非常有趣的研究
即使是没有进入临床的同学
也很有可能知道
急性缺血性卒中的临床指南
有很长一段时间推荐
阿替普酶溶栓治疗
并且时间窗为发病以后的4.5小时
对于部分高危患者
时间窗则进一步限制为3个小时
时间窗外的患者进行溶栓
很有可能导致出血甚至死亡
大家可以看到4.5小时的时间窗
并不能完全满足临床需求
比如那些因为交通不便
发病时间到入院
早已超过4.5小时的患者
怎么办呢
还有一种特殊类型
在睡梦中发病
并不明确知道发病时间的卒中患者呢
为了解决这一部分
数量较大人群的临床需求
脑血管领域在一段时间内致力于延长
溶栓时间窗的研究
那么首先我们整理一下思路
已知的临床证据表明
对于发病时间
明确在4.5小时以内的
缺血性卒中患者P
给予标准治疗加溶栓治疗I
与标准治疗加安慰C相比
能够显著增加患者的生存
或神经功能改善等临床获益
o
我们不知道的是什么呢
就是发病时间窗超过4.5小时
和发病时间不明的患者
那么为了解决这个临床问题
首先最直接的思路便是替换阿替普酶
使用新的治疗药物
I
这是一项2015年9月发表在
脑血管领域顶尖的杂志
Stroke上的文章
去氨普酶
用于治疗卒中发病时间为
3到9小时患者的效果
DIAS研究
去氨普酶是丹麦灵北公司开发的
第三代溶栓剂
改善了阿替普酶等第二代溶栓剂在
临床应用中以安全性为首的问题
由于前序研究DIAS-3中
发现去氨普酶与安慰剂相比
治疗发病3到9小时
急性卒中患者没有显著更好的疗效
因此
DIAS-4研究提前终止了
另外
研究者将多个实验的数据整合
再次分析去氨普酶的疗效
DIAS-4是一项国际多中心
随机
双盲
安慰剂平行对照的
III期临床实验
它的研究问题同我们刚才提到的一样
患者P
选取的是18到85岁
且发病时间窗
明确在3到9小时之间的卒中患者
干预I
采取了维持治疗加去氨普酶
对照C则是维持治疗加安慰剂
主要结果O是国际上比较公认的
代表神经功能良好的测量
即90天改良
RANKIN量表为0到2分
结果非常的遗憾
不论是提前终止的DIAS-4
还是整合的376例患者的数据
均显示了患者治疗90天后
神经功能差别上没有显著性
研究只好以去氨普酶
不能恢复3到9小时
急性卒中患者的神经功能而告终
让我们再来看一个思路
新药的临床试验
或者是做扩大适应症的研究
成本很高
如果成功能给企业带来非常大的收益
但是对于临床医生发起的llT来说
这条路似乎难以执行
我们是不是有另外的思路呢
比如从人群选择上能做微创新吗
这篇MRI
磁共振成像引导下的
发病时间不明
醒后卒中的溶栓治疗研究
WAKE-UP研究
于2018年8月
发表在了新英格兰杂志上
由欧盟资助
让我们详细回顾一下研究背景
它是基于4分之一的
卒中患者发病时间不明
当时指南的卒中后4.5小时内
阿替普酶溶栓不适用于这类患者
这类患者在临床上
多不被给予溶栓治疗
然而事实上有一部分醒后卒中
就是说在睡眠期间发生途中的患者
可能在
指南溶栓的时间治疗窗内
只是没有什么技术
可以把它们筛选出来
以往的研究之所以没有发现溶栓治疗
与不溶栓相比的优效
可能是因为对患者的定义不明确
纳入的受试者中
既包括了在溶栓时间窗内的患者
也包括了超窗患者
WAKEUP研究是一项多中心随机
双盲安慰剂对照的研究
它选择纳入的人群
是有几个新的影像学研究发现的
MRI扩散加权成像DWI的缺血灶
与液体衰减反转恢复序列
FLAIRD的
高信号不匹配
具有这种特殊特征的患者
研究的主要结果的确是发现
在一部分卒中发病时间不明
但具有特定MRI影像特征的患者中
溶栓治疗组与安慰剂组相比
治疗90天后神经功能恢复
WAKEUP研究标志性的改变了
急性缺血性卒中处理指南
这份由美国心脏协会AHA和美国
卒中协会ASA发布的指南
从第一版2013年起便将单独使用
阿替普酶溶栓的
时间窗规定为4.5小时
2018年第二版的时间窗
仍然维持原状
直到2019年新指南中添加了
发病时间不明
但具有DW-MRI影像特征患者
溶栓治疗的推荐
正是基于这项WAKEUP研究成果
好了
这节课我们分享了脑卒中领域的
两个截然不同结局的临床研究
希望为从人群选择角度
做进一步微创新研究
打开思路
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