4.6 真实世界研究和真实世界证据在线视频

贝伐珠单抗是一种

重组的人源化单克隆IgG抗体

可以特异性的与VEGF结合

阻断VEGF和其受体的结合

从而减少新生血管生成

诱导现有血管的退化

从而抑制肿瘤生长

由于其独特的作用机制

贝伐珠单抗可联合化疗药物提高疗效

基于随机

双盲

安慰剂对照

多中心

III期随机对照临床试验

BEYOND研究的结果

2015年贝伐珠单抗在中国

获批联合化疗

卡铂与紫杉醇

用于不可切除的晚期

转移性或复发性

非鳞非小细胞肺癌患者的一线治疗

2018年10月贝伐珠单抗获得

国家药品监督管理批准

将治疗方案扩展为

联合以铂类为基础的化疗方案

其中3项真实世界研究

作为真实世界证据支持了最终决策

山东省肿瘤医院的1352例患者的

真实世界回顾性研究显示

在晚期 NSCLC 患者中

与单纯化疗相比

化疗联合贝伐珠单抗一线治疗

和维持治疗获得更高的治愈率

不良反应可耐受

江苏省肿瘤医院

真实世界回顾性研究发现

贝伐珠单抗联合培美曲塞 铂类药物

对进展期非鳞非小细胞肺癌患者

疗效显著

且不良反应可接受

而来自于中国医学科学院肿瘤医院的

真实世界回顾性研究中

多种细胞毒性药物

包括紫杉醇

多西他赛

培美曲塞

吉西他滨

长春瑞滨

其中一种联合铂类 贝伐珠单抗

作为一线及维持治疗

均可取得更佳疗效

仍具有良好可耐受性

这3项中国回顾性

真实世界的研究结果显示

贝伐珠单抗联合化疗治疗疗效

和安全性良好

贝伐珠单抗的这3项真实世界研究

与先前的随机对照临床试验BEYOND

有什么不同呢

这个问题非常好

已经存在确证性

RCT研究证据情况下

为什么还要继续开展真实世界研究呢

通常情况下

随机对照临床试验(RCT)

被认为是评价有效性的金标准

RCT严格控制试验入组

与排除标准和其它条件

并进行随机化分组

因此能够最大限度地减少

影响因果推断的因素

使得研究结论较为确定

所形成的证据可靠性也较高

但RCT也有其局限性

严苛的纳入排除标准

可能会使试验人群

对目标人群的代表性变差

所采用的标准干预

与临床实践用药不完全一致

有限的样本量和较短的随访时间

导致对罕见不良事件探测不足等

这些局限性使得RCT的研究结论

外推于实际临床应用时面临挑战

尽管2015年贝伐珠单抗

在中国获批联合卡铂与紫杉醇

用于晚期非小细胞肺癌患者的

一线治疗

然而真实的临床诊疗环境中

患者所联合的化疗方案

并不局限于卡铂与紫杉醇

还包括培美曲塞联合铂类

吉西他滨联合顺铂等

这些真实世界中的联合方案

与获批的联合方案一样有效吗

是否有证据支持

真实世界中的不同化疗联合方案呢

因此

3项真实世界研究回顾性分析了

3家医院的患者数据

均显示在含铂双药化疗基础上

联合贝伐珠单抗较单纯化疗

显著延长生存

与全球人群数据具有一致性

并且没有发现新的安全性问题

此外相关真实世界研究

还提供了EGFR突变和脑转移

等不同患者亚组中的疗效数据

而这两类人群

在原先的RCT研究中被排除在外

从而真实世界研究从多角度

证实了贝伐珠单抗

联合疗法的有效性和安全性

我们知道了真实世界研究相比RCT研究

更接近与临床实践

读文献的时候

常常看到一些回顾性观察研究

摇身一变号称是真实世界研究

那么真实世界研究就是观察性研究吗

观察性研究

当然是真实世界研究可采用的研究设计

观察性研究所采集的数据

无疑最接近真实世界

但它最主要的局限在于

存在各种偏倚

数据质量难以保证

观测和未观测的混杂因素

较难识别等等

使得研究结论具有很大的不确定性

这类研究中所采用的分析方法

主要是因果推断方法

涉及较复杂的模型与模型假设

相应的协变量筛选

混杂因素识别

中间变量及工具变量定义等

这对统计分析人员提出了更高的要求

但是我们要知道

真实世界研究的基本设计

不仅仅是观察性研究

还涵盖实用临床试验

使用真实世界数据

作为对照的单臂试验和

这里我们可以看到

真实世界研究可以是观察性研究

也可以是临床试验

其中特别需要指出的是实用临床试验

Pragmatic Clinical Trial

PCT

又叫实操临床试验

是指尽可能接近

临床真实世界环境的临床试验

是介于RCT和观察性研究之间的

一种研究类型

实用临床试验PCT

与传统临床试验RCT有什么区别呢

相比传统RCT

实用临床试验PCT在研究人群

研究干预

随机分组

结局评价等方面

均有所不同

PCT研究人群的入选标准较宽泛

对目标人群更具代表性

PCT的干预既可以是标准化的

也可以是非标准化的

既可以采用随机分组方式

也可以自然选择入组

对干预结局的评价

不局限于临床有效性和安全性等等

需要特别注意的是

与观察性研究有所不同

PCT是干预性研究

尽管其干预的设计具有相当的灵活性

真实世界研究这么多优点

那么未来会取代随机对照临床试验吗

有观点认为

真实世界研究的根本目的

是用它来代替受到严格受到控制的

随机对照临床试验

其实

这个代替的说法是不准确的

真实世界研究

与传统随机对照临床试验

在临床研究体系中是互补关系

而不是替代

RCT一般用来评价干预措施

在理想人群

理想干预状态下

所达到的最大效果

属于理论疗效

也就是效力

efficacy

研究结论侧重于内部有效性

然而在临床实际中

患者经常依从性不佳

或者同时接受多种治疗措施

最终疗效是研究的干预措施

与其他各种因素综合作用的实际疗效

或 效果

effectiveness

也就是评价干预措施

在真实临床环境下的治疗效果

它侧重于外部有效性

而且

真实世界研究还能提供

传统RCT无法提供的证据

包括真实环境下干预措施的疗效

长期安全性

依从性等等证据

因此

真实世界研究

与临床试验两者不可替代

互为补充

综合形成完整而严谨的证据链

可提高临床研究的科学性和效率

有没有什么工具或者方法

可以判断一下自己的研究

是不是真实世界研究呢

2015年发表在英国医学杂志

BMJ的PRECIS-2模型

可以帮助我们判断

研究是否接近于真实世界研究

为了帮助研究者了解自己的研究设计

是否适用于预期的试验目的

我们将研究目的分为两类

解释性研究

也就是传统的RCT

实用性研究

也就是真实世界研究

这样就给了临床研究设计

两种设计方向选择

但是在实际设计过程中我们会发现

很难将实用性和解释性完全区分开来

通常是二者兼而有之

没有绝对的界限

为了判断试验设计

是趋向于解释性研究还是实用性研究

通常采用PRECIS-2工具进行评估

PRECIS-2工具共有9个维度

包括

纳入标准

招募入组

应用场景

组织管理

灵活性

依从性

随访

主要结局

主要分析

按照1-5分对每个维度进行评分

分数越低则解释性越强

反之则实用性越强

我们在实际临床研究中

可以采用PRECIS-2模型

帮助我们判断

研究是否接近于真实世界研究

今天我们分析了

贝伐珠单抗在肺癌治疗领域的案例

采用真实世界研究扩大联合化疗方案

并且提供了更充分的人群疗效

和安全性评价

真实世界研究的基本设计

涵盖实用临床试验

使用真实世界数据

作为对照的单臂试验和观察性研究

真实世界研究与临床试验

两者不可替代

互为补充

综合形成完整而严谨的证据链

可提高临床研究的科学性和效率

最后

在我们自己的研究设计中

可以采用PRECIS-2模型

判断研究是否为真实世界研究