7-2 替代终点（2）在线视频

下面我给大家举一个例子

这个case study

这个case study是一个

placebo control to randomize the clinical point

of a 3 year duration or Risedronate

demonstrating treatment benefit

这个就是说我们做了

一个三年的一个临床试验

control组就是安慰剂

完了试验组叫Risedronate

临床试验的试验设计是这样的

在前三年里头我们Risedronate

和Placebo来对照

这一段是double blind

完了后面4~5年的时候

也是接着是double blind对照

完了后面6~7年的最后两年

就是open label study

所有的病人都转到

Risedronate active treatment上去了

你问说为什么不一直到5年结束

我想跟大家讲一下

3年的时候做了一个临床终点的interval analysis

如果看到benefit的话就可以final了

结果是positive的

所以我们在3年的时候

这个结果就交到药监局上交了

那5年的后

在follow了2年

trial一共是用了7年的时间

我们先看他的临床终点

这是第一年的时候

我们就看到这个 fracture就变化了

我们刚才讲了

三年的时候做了一个临床的终点

这个fracture的终点是cumulative

placebo的话将近30%

activity treatment的话是20%左右

我们在三年之内的话

我们知道cumulative的一般是significant to reduce了

后面4~5年的时候结果是maintain

所以我们这个临床试验的

clinical endpoints are reached

再看一下我们surrogate endpoints

我们讲替代终点

这个替代终点大家就看得清楚了

三年的话就是36个月

36个月的话是BMD

也就是Bone Mineral Density

在三年的时候就已经分得很开了

两个曲线

如果是我们用 active treatment的话

Risedronate是黄颜色的

他骨密度 significantly increase

这个在5年的时候接着increase

那么我们再看到6~7年的时候

大家所有的病人都roll over to the active treatment

大家看到这是后5年之内

不treat后面最后两年treat的话呢

它的骨密度也在增加

我们再看它的生物替代终点

生物替代终点我刚才讲了

是NTX和CTX

这个NTX和CTX我们看到在6个月的时候

这2个treatment就分开了

我们用哪个生物测量的话

我们也看到这两个treatment是彻底分开了

那我们的问题就来了

说你这么复杂干什么

我们既然是这样的话了

我就用哪个替代终点

我既然做完了以后

那这个替代终点

对我将来的试验有什么影响吗

这个里头就是牵扯到一个

产品的专利保护的问题

我们知道一个产品的专利保护

它有专利保护有期限的

但是如果我做了更多的indication了以后的话

那么产品的专利保护时间

就是会长就会增加

在我刚才举的特殊的例子里头

我们做完了第一个临床试验以后

后面我们又做了

这个Risedronate每一个星期用一次的药

做完这个postmenopausal

女性骨质疏松的indication了以后

我们又做了男性的骨质疏松

做完了每一个星期用一次的药以后

完了这个药Risedronate每两个星期用一次

75个million gram

每一个月用两次

这个是在女性的骨质疏松方面

另外我们这个药

又做了150个million gram

这是一个月用一次的女性的骨质疏松

那么我们这个药频率就不一样了

用药的频率都是不一样

weekly一周用一次

一个月用一次

又做了男性

又做了女性的

那么他的这个产品的

专利寿命的保护期就会长很多

到了后面的这些indication的时候

我就不需要用临床终点了

就可以用替代终点

替代终点的话

大家可以看清楚

如果我做一年试验的话

treatment就会分开了

那么就一年以后treatment分开以后

跟三年做clinical endpoint的话

对于临床试验的时间和周期

完了还有花费就会省很多

所以做一个临床终点的试验

完了后面的new form一些新的

我们叫me too drug

或者me better drug的

后面的这些

我们要把它用在更广的patients的时候

我们就可以替代终点了

这是它的好处了

那么做一个very solid clinical endpoint

后来expanded indication的话

我们就可以替代终点来做

在这个特殊的例子里头

临床终点需要3~5年的时间

但是如果有替代终点的话

我用12个月的时间就可以把两个treatment分开

这是他的benifit

我跟大家讲一下是5个million gram

每一天吃一次

和35个million gram

每一个星期这一次的话

BMD他两个是很相似的

那么这个时候其实要non-inferiority trial

这个结果也非常的好

但如果病人每一个星期吃一次

它的总量是不变的

药的总的剂量是不变的

35=5×7

但是病人的side effect

和compliance就会好很多

另外就是我们NTX和CTX

如果问NTX和CTX生物替代终点的话

这个结果也是非常的清楚

用这个替代终点

和生物标记物的好处在哪里

如果是用clinical endpoint的话

duration3~5年的时间

我们需要上千个病人

但是如果用替代终点的话

周期时间就是1~2年

所需要的病人上百个病人

但是如果我们用生物标记物的话

那就更少了3~6个月的时间

完了有几十个病人就可以测量出来了

那么问题是clinical endpoint的话

费时比较多

往往variance也很大

病人和病人之间的差别非常的大

固定的一个surrogate endpoint的话

这个variance相对低一点

那么biomarker的话

我们知道我们生物标记的话

这个测量的精度就更准确了

测量的精度越准确

我们做试验的就越容易能够分开

Different treatment differences

我们就对药物的疗效

就更有把握去测量出来

这是它的好处了

但是大家知道我刚才讲了

对于一个给定的药

因为法规有这样一个规定

我不能一上去以后马上去测替代终点

而是要做一个临床试验

才能做出来

现在问题来了

就是说用替代终点

我有多大的把握

能够predict能够预测它的临床终点的结果

在特殊的例子里头

risedronate这个药里头

我们用我们的替代终点BMD

可以预测28%临床的终点

另外我给另外一个叫alendronate的药

用替代终点预测临床终点的话是17%左右

raloxifene是另外一个药

它可以预测4%左右

这个地方的一个reference

这个reference是给出了

试验的用数据分析的结果在reference里头

下面我们总结一下的话是这样的

骨质疏松这个方面的话

我们如果要做一个药的话

又做一个base最基础的研究

是clinical endpoint是临床终点

sNDA approval就是后面的补交的材料

同样的一个new molecule structure

但是你把它用到其他indication上去

或者是给它

frequency formulation用的频率变了的话

这个就叫sNDA

sNDA approval可以based on的替代终点

在我们刚才举的特殊的例子里头

这个替代终点就是BMD

这个替代终点

要解释一些clinical 的benefit

但是解释是部分的不是全部的

我们刚才讲我们risedronate这个例子

我们只能够

predict它28%的临床终点的结果

它不能全部的能够predict出来

Biomarker

是我们刚才讲的生物标记物

这个生物标记物在我们这个例子里头

他是解释了一些

clinical benefit more than BMD

我们生物的机制机理

是朝那样的一个方向表达的

在目前为止

我们在骨质疏松方面

我们还没有做到用生物标记物来

能够做它的最后的终点

我们so far的还是用的是BMD这是现在的情况

统计的方法是我们要用非常强的prediction

因为我们可以用biomarker

去predict

它的maximum medical benefit

我们刚才讲的 predict

用biomaker和BMD

to predict kind of clinical endpoint

具体的统计的做法方面

我会给出来reference

统计的方法稍微有一点challenge

不是那么很容易推算出来

需要一些数据

和一些数学的方法来处理

Reference里头有几个数学的方法

reference

第三

大家看到一个method

这个是在 statistics in medicine

这个篇文章里头给出了

一些具体怎么样统计的办法

predict

用替代终点predict clinical endpoint

如果有兴趣的朋友的话

可以看这reference

看他的统计的方法

好

这边演讲就完了

如果大家有问题的话

可以把问题submit过来

我会一一的解答大家的问题