1.2 CADD-My Value在线视频

大家好

我是暨南大学药学院的丁克教授

现在

由我来为大家讲解

本节课的内容

通过上次课的学习

我们已经知道药物研发过程的艰辛

而合理利用

计算机辅助药物设计技术

便可以提高药物研发的成功率

降低研发成本

缩短研发周期

CADD是目前创新药物研究的

核心技术之一

接下来

我将以CADD的应用为基础

和同学们探讨一下

CADD在药物靶点的发现与确证

先导化合物的发现与优化

药物的药代动力学

及安全性评价等方面的应用进展

来说明CADD的重要价值

和潜在优势

及其面临的挑战

和发展前景

靶点的发现与确证

是现代新药研发的第一步

也是创新药物过程中的瓶颈之一

CADD的应用

可以加快靶点发现的速度

提高靶点发现的准确度

从而推进新药研发

比如

通过计算机对基因组学

蛋白质组学等数据资源进行采集

存储

分析

处理

并开发出来一些实用的生物信息学软件

如多重序列比对软件BLAST

有研究者便利用该软件将产气荚膜梭菌的

2558个基因

与人的基因组进行序列比对

将比对结果中

与人同源性低的基因

在必需基因数据库中进行比对分析

从中发现

ABC转运蛋白等

5个抗菌药物作用靶点

从而为广谱抗菌药的开发

提供了重要的参考信息

另外

可应用反向对接技术

将同一个活性分子

分别对接到多个蛋白的活性位点

以确定该分子潜在药物靶点的技术

该技术能够高效

大规模进行靶点的确定和验证

有研究者运用反向分子对接技术

发现了托非索泮 (tofisopam)的作用靶点

托非索泮是一种外消旋体

作为抗焦虑药

于80年代在亚洲和欧洲上市

但其生物学靶点不明确

反向分子对接结果表示

托非索泮的作用靶点是

磷酸二酯酶4

也就是PDE4

该药物的 S型异构体

与已上市的 PDE4抑制剂

咯利普兰(rolipram)相比

抑制作用更强

且不存在呕吐的副作用

这为开发

高选择性的 PDE4抑制剂

提供了广阔的应用前景

先导化合物的发现和优化

是创新药物研究成败的关键

长期以来

先导化合物的发现

依赖药物化学家

合成大量的化合物

以及药理学家

运用各种模型进行大量筛选

CADD的应用

包括基于结构的药物设计

基于配体的药物设计等技术

突破了传统的先导物发现模式

极大地促进了先导化合物发现和优化

基于结构的药物设计

是根据药物靶点结构

研究蛋白和小分子之间的相互作用

设计与活性口袋

互补的新分子

或寻找新型先导化合物的技术

目前国内外应用该技术

已经取得了非常显著的成绩

在该技术的辅助下

许多药物

已成功上市或进入临床研究

如著名的抗高血压药物

卡托普利及抗流感药物扎那米韦

卡托普利和扎那米韦的发现

是成功应用计算机辅助药物设计的典范

其开发的思路受到广泛重视

而基于配体的药物设计

是从已有的活性小分子结构出发

通过建立药效团模型

或定量构效关系(QSAR)

预测新化合物活性

或指导原有化合物结构改良

我们后续课程

会对药效团模型

和定量构效关系

两大内容进行概念和实操的讲解

到这里

同学们都更加深刻地理解了CADD

在新药研发中的价值

合理的应用CADD

我们不必盲目地合成大量的化合物

做大量的生物活性测试

既节省了原料和动物

又节约了时间

提高了研发效率

同时

我们应意识到

CADD

是新药研发过程中的重要辅助方法之一

它不是万能的

计算结果不能取代实验数据

药物设计结果最终还需要实验的验证

并借助实验结果来改进和完善

CADD方法与策略

无论如何

CADD为新药研发

提供了一种新的思维模式

并渗透到新药研发的各个阶段

其可行性很强

随着生物计算理论方法的不断完善

以及 CADD计算软件的不断改进

CADD在新药研发中

必将得到更广泛的应用

以更好地推动新药研发

那本节课我们就到此结束

再见