当前课程知识点：Computer-Aided Drug Design > Chapter three: The present life of CADD > 3.5 Homology modeling > 3.5.1 The homology modeling theory
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同学们
大家好
这节课开始
我们来学习CADD的同源模建
同源模建是指如果发现一个序列
与另一个
三维结构已知的序列
具有同源性
那么
就可以选择
基于已知的蛋白三维结构
用建模方法
来预测该未知蛋白质的三维结构
我们必须明确
蛋白质的三维结构预测
是有必要的
因为人类
基因组测序已经完成
我们现在有了大量的序列
但是三维结构未知
蛋白质的三维结构
在很大程度上
决定了蛋白质的功能
如果有了结构
我们可以用来预测其功能
以及基于结构的药物设计
毕竟有些时候
我们设计的药物的靶点
我们还没有相应的三维结构
若无靶点蛋白的
三维结构
我们将无法进行后续的一些研究
比如分子对接等计算操作
针对这种情况
我们就不得不从
与该靶点蛋白序列相似的其他蛋白入手
同源模建的可行性在于
一
同源蛋白
是由两个或两个以上
由同一祖先蛋白
进化而产生的蛋白质
同源蛋白
在进化过程中
保持着结构保守性
即蛋白质的同源性
同源蛋白的结构
在进化中更稳定
变化
比序列层面的变化要缓慢许多
因此
一个蛋白质的结构
由其氨基酸序列唯一决定的
通过已知一级结构
理论上足以获取二级和三级结构
第二点
三级结构的保守性远远大于一级结构的保守性
同源模建
实属于蛋白质结构预测技术的其中一个方法
那么还有几种方法
包括从头预测法
以及反向折叠也叫折叠识别法
那么三种方法有什么联系和区别呢
首先
比较建模法
是基于知识的
蛋白质结构预测方法
这一方法
目前主要是指
同源结构预测
它是在蛋白质中
有同源结构以参考下的一种技术
它可以根据同源结构中保守的部分
搭建出未知蛋白质的结构
这也是目前
比较成熟的一种预测方法
而从头预测法
从理论上它是比较理想的
它要求方法本身
可以只根据氨基酸的序列
来预测蛋白质的二级结构和高级结构
但是现在的所有方法
还不能完全达到这个要求
从头预测法又可以细分为二级结构预测
超二级结构预测
蛋白质结构类型预测
蛋白质折叠模式预测
以及详细的三维结构直接预测等
最后
反向折叠法
应用于在没有同源结构的情况中
它的主要原理
是把结构未知的
蛋白质序列与已知的结构进行匹配
找出一种
或几种
匹配结构好的结构
作为结构未知的蛋白质的预测结构
它的实现过程
是总结出已知的独立的蛋白质结构模式
作为未知结构进行匹配的模板
然后通过对现有数据库的学习
总结出可以区分正误结构的平均势函数
作为判别标准
来选择出最佳的匹配方式
该法的局限性
在于它假设蛋白质折叠类型是有限的
所以只有在未知蛋白质
和已知结构蛋白质结构相似的情况下
我们才能够使用这种方法
如果未知蛋白质
是现在还没有出现过的结构类型
这种方法就不适用
所以我们本课程主要以最为成熟
应用最广的同源模建来讲解
下面
我们就来看看同源模建的几个应用实例
了解一下同源模建的功能
第一个例子
是G蛋白偶联受体
119活性位点预测
及其与吡唑并嘧啶类激动剂对接研究
本研究利用同源模建的方法构建了
GPR119蛋白三维结构
在对该模型依次进行Loop 优化
加膜优化以及能量最小化后
最终得到了
Profiles-3D评估校验得分
为134.17的GPR119蛋白模型
该模型的评分已经超过了期望最高值
同时
利用拉氏图进行评估
拉氏图主要用于
指明肽类或者蛋白质中
氨基酸骨架的
非允许和允许构象
拉氏图评估结果我们可以看到
在蓝色曲线范围内的氨基酸骨架最为合理
该区域含有的氨基酸个数越多
结果的可信度就越高
紫色曲线
范围内的氨基酸骨架是允许存在的
紫色曲线以外的
则为骨架构象不合理的氨基酸
需要进一步优化
对本研究得到的最优的
这一个蛋白三维结构模型的
拉氏图结果进行评估
发现有17个氨基酸在不允许区
经过对氨基酸所在位置分析
那么我们发现蛋白偶联受体119的这种蛋白
属于膜蛋白
这些氨基酸多位于蛋白质中间膜区域内
而该区域蛋白几乎没有活性位点
因此
我们可以认为该模型是一个较为理想的模型
可以进一步
用于该蛋白与药物分子对接计算
所以
本研究
将目标药物小分子
逐一对接至蛋白的各个活性位点
得到二者相互作用模型
根据作用模型分析了
小分子化合物与活性位点之间的关键相互作用
包括氢键
静电作用力等
接下来再看一个例子
这是虚拟筛选竞争性抑制NDRG3
与乳酸结合的小分子研究
该研究同样利用虚拟建模的方法
构建NDRG3蛋白的三维结构
它同样采用了拉式图
对该预测的三维结构进行了评价
同时根据验证分数着色
蓝色
白色
红色分别对应高分区
平均分区和低分区
色带越细
代表结构越好
结果显示该模型基本合理
从而可以被利用进行下一步的对接研究
因此本研究接下来
将乳酸
对接到NDRG3蛋白的潜在活性位点中
发现乳酸
主要通过与Asn133天冬酰胺
Ala162丙氨酸
His163组氨酸进行关键的相互作用
从而使其结合于NDRG3
这一发现
为我们进一步的竞争性抑制剂的
设计奠定了良好的基础
以上种种实例提示
利用同源模建
构建已知氨基酸序列的蛋白三维结构
是合理的
这为基于蛋白结构的药物设计
和药物信息学奠定了基础
-1.1 CADD-Where am I coming from？
--1.1 CADD-Where am I coming from？
-1.2 CADD-My Value
-1.3 CADD-Application of CADD in the School of Pharmacy
--1.3 CADD-Application of CADD in the School of Pharmacy
-1.4 CADD-Friendship with undergraduates
--1.4 CADD-Friendship with undergraduates
-Unit test 1
-2.1 The mystery of drug structure
--2.1 The mystery of drug structure
-2.2 Drug activity decryption-receptors and ligands
--2.2 Drug activity decryption-receptors and ligands
-2.3 The magical journey of drug discovery
--2.3 The magical journey of drug discovery
-Unit test 2
-3.1 Brief introduction of CADD's main methods
--3.1 Brief introduction of CADD's main methods
-3.2 QSAR
--3.2.1 The quantitative structure-activity relationship theory
--3.2.2 The quantitative structure-activity relationship methodology（1）
--3.2.3 The quantitative structure-activity relationship methodology（2）
--3.2.4 The quantitative structure-activity relationship methodology（3）
--3.2.5 The operation of quantitative structure-activity relationship （1）
--3.2.6 The operation of quantitative structure-activity relationship （2）
--3.2.7 The operation of quantitative structure-activity relationship （3）
-3.3 Molecular docking
--3.3.1 The molecular docking theory
--3.3.2 The molecular docking methodology
--3.3.3 The operation of molecular docking（1）
--3.3.4 The operation of molecular docking（2）
--3.3.5 The operation of molecular docking（3）
-3.4 Pharmacophore
--3.4.1 The pharmacophore theory
--3.4.2 The pharmacophore methodology
--3.4.3 The operation of pharmacophore（1）
--3.4.4 The operation of pharmacophore（2）
--3.4.5 The operation of pharmacophore（3）
--3.4.6 The operation of pharmacophore（4）
-3.5 Homology modeling
--3.5.1 The homology modeling theory
--3.5.2 The homology modeling methodology（1）
--3.5.3 The homology modeling methodology（2）
--3.5.4 The operation of homology modeling（1）
--3.5.5 The operation of homology modeling（2）
--3.5.6 The operation of homology modeling（3）
--3.5.7 The operation of homology modeling（4）
--3.5.8 The operation of homology modeling（5）
-Unit test 3
-4.1 Comprehensive case I
--4.1.1 Comprehensive case I-Homology modeling
--4.1.2 Comprehensive case I-Operation
-4.2 Comprehensive case II
--4.2.1 Comprehensive case II –QSAR
--4.2.2 Comprehensive case II -Operation
-4.3 Comprehensive case III
--4.3.1 Comprehensive case III -3D-QSAR and molecular docking
--4.3.2 Comprehensive case III -Operation（1）
--4.3.3 Comprehensive case III -Operation（2）
-4.4 Comprehensive case IV
--4.4.1 Comprehensive case IV -Pharmacophore
--4.4.2 Comprehensive case IV-Parameter explanation
--4.4.3 Comprehensive case IV -Operation
--4.4.4 Comprehensive case IV -Analysis and interpretation
-Unit test 4
